GnRHサージ発生中枢による排卵制御機構の全容解明

• 研究課題/領域番号: 16H06206
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 動物生産科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松田 二子 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (10608855)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 23,790千円 (直接経費: 18,300千円、間接経費: 5,490千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2016年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
• キーワード: 繁殖 / 反芻家畜 / 細胞株 / GnRHニューロン / キスペプチンニューロン / 獣医学 / 畜産学 / 生理学 / 脳・神経 / 細胞・組織 / 応用動物 / 神経科学

研究成果の概要

ウシの最も重要な繁殖障害のひとつである卵胞嚢腫の主な原因は、排卵を誘起するGnRH（gonadotropin-releasing hormone）サージ発生中枢の機能不全であるとされるが、特に家畜におけるサージ発生中枢メカニズムはほとんど解明されていない。本研究は、反芻家畜のGnRHサージ発生中枢制御機構を解明することを目的とした。反芻家畜の繁殖中枢機能を細胞レベルで解析できる、ヤギ視床下部由来の細胞株（排卵中枢キスペプチンニューロン細胞株、卵胞発育中枢キスペプチンニューロン細胞株、GnRHニューロン細胞株）の樹立に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で樹立したヤギのキスペプチンニューロン細胞株およびGnRHニューロン細胞株は、家畜で唯一の視床下部由来神経細胞株であり、ウシを含む反芻家畜における繁殖中枢制御メカニズムの解析や、繁殖制御剤の開発に利用できる。その結果、反芻家畜の中枢性繁殖障害の発症機序が解明され、ウシの受胎率向上に資する新たな治療法が開発されると期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Estrogen increases <i>KISS1</i> expression in newly generated immortalized <i>KISS1</i>-expressing cell line derived from goat preoptic area (2021)
  • 著者名/発表者名: OSHIMO Yukina、MUNETOMO Arisa、MAGATA Fumie、SUETOMI Yuta、SONODA Shuhei、TAKEUCHI Yukari、TSUKAMURA Hiroko、OHKURA Satoshi、MATSUDA Fuko
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 67 号: 1 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-053
  • NAID: 130007986318
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of arcuate kappa-opioid receptor-expressing cells increased luteinizing hormone pulse frequency in female rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Dai Mingdao、Nakamura Sho、Takahashi Chudai、Sato Marimo、Munetomo Arisa、Magata Fumie、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko、Matsuda Fuko
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 8 ページ: 933-941
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0832
  • NAID: 130008079310
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Testosterone regulation on quiescin sulfhydryl oxidase 2 synthesis in the epididymis (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Tse-En、Minabe Shiori、Matsuda Fuko、Li Sheng-Hsiang、Tsukamura Hiroko、Maeda Kei-Ichiro、Smith Lee、O’Hara Laura、Gadella Bart M、Tsai Pei-Shiue
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 161 号: 5 ページ: 593-602
  • DOI: 10.1530/rep-20-0629
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral administration of SB223412, a selective neurokinin-3 receptor antagonist, suppresses pulsatile luteinizing hormone secretion by acting on the gonadotropin-releasing hormone pulse generator in estrogen-treated ovariectomized female goats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Sonoda T, Tatebayashi R, Kitagawa Y, Oishi S, Yamamoto K, Fujii N, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Maeda KI, Matsuda F, Morita Y, Matsuyama S, Ohkura S.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: - 号: 4 ページ: 351-357
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-145
  • NAID: 130007888728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducible Kiss1 knockdown in the hypothalamic arcuate nucleus suppressed pulsatile secretion of luteinizing hormone in male mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiori Minabe, Sho Nakamura, Eri Fukushima, Marimo Sato, Kana Ikegami, Teppei Goto, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyama, Hiroko Tsukamura, Kei-Ichiro Maeda, Fuko Matsuda
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: Epub 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-164
  • NAID: 130007888724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of immortalised cell lines derived from female Shiba goat KNDy and GnRH neurones. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suetomi Y, Tatebayashi R, Sonoda S, Munetomo A, Matsuyama S, Inoue N, Uenoyama Y, Takeuchi Y,Tsukamura H, Ohkura S, Matsuda F.
  • 雑誌名: Neuroendocrinology 巻: 32(6) 号: 6 ページ: 12857-12857
  • DOI: 10.1111/jne.12857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of kisspeptin neurons as a GnRH surge generator: Comparative aspects in rodents and non‐rodent mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Fuko、Ohkura Satoshi、Magata Fumie、Munetomo Arisa、Chen Jing、Sato Marimo、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 12 ページ: 2318-2329
  • DOI: 10.1111/jog.14124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral administration of κ-opioid receptor antagonist stimulates gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in ovariectomized, estrogen-treated female goats (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T.、Ito D.、Sonoda T.、Morita Y.、Wakabayashi Y.、Yamamura T.、Okamura H.、Oishi S.、Noguchi T.、Fujii N.、Uenoyama Y.、Tsukamura H.、Maeda K.I.、Matsuda F.、Ohkura S.
  • 雑誌名: Domestic Animal Endocrinology 巻: 68 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1016/j.domaniend.2018.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neonatal Estrogen Causes Irreversible Male Infertility via Specific Suppressive Action on Hypothalamic Kiss1 Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Minabe Shiori、Sato Marimo、Inoue Naoko、Watanabe Youki、Magata Fumie、Matsuda Fuko、Uenoyama Yoshihisa、Ozawa Hitoshi、Tsukamura Hiroko
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 5 ページ: 1223-1233
  • DOI: 10.1210/en.2018-00732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mouse quiescin sulfhydryl oxidases exhibit distinct epididymal luminal distribution with segment-specific sperm surface associations† (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Tse-En、Li Sheng-Hsiang、Minabe Shiori、Anderson Amanda L、Dun Matthew D、Maeda Kei-Ichiro、Matsuda Fuko、Chang Hui-Wen、Nixon Brett、Tsai Pei-Shiue Jason
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 99 ページ: 1022-1033
  • DOI: 10.1093/biolre/ioy125
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of heat stress response in crossbred dairy cows under tropical climate by analysis of heart rate variability (2018)
  • 著者名/発表者名: Bun, C., Watanabe, Y., Uenoyama, Y., Inoue, N., Ieda, N., Matsuda, F., Tsukamura, H., Kuwahara, M., Maeda, K.-I., Ohkura, S. and Pheng, V.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 80 号: 1 ページ: 181-185
  • DOI: 10.1292/jvms.17-0368
  • NAID: 130006331058
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SB223412, a neurokinin-3 receptor-selective antagonist, suppresses testosterone secretion in male guinea pigs (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Sho、Ito Yoshiko、Yamamoto Koki、Takahashi Chudai、Dai Mingdao、Tanahashi Miyu、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko、Oishi Shinya、Maeda Kei-ichiro、Matsuda Fuko
  • 雑誌名: Theriogenology 巻: 102 ページ: 183-189
  • DOI: 10.1016/j.theriogenology.2017.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中枢からのアプローチ：新たな神経内分泌メカニズムを利用した繁殖制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田二子、前多敬一郎、大蔵 聡、上野山賀久、束村博子
  • 雑誌名: 臨床獣医 巻: 35 ページ: 98-101
• [雑誌論文] Immunohistochemical characterization of the arcuate kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) and preoptic kisspeptin neuronal populations in the hypothalamus during the estrous cycle in heifers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hassaneen, A.S.A., Naniwa, Y., Suetomi, Y., Matsuyama, S., Kimura, K., Ieda, N., Inoue, N., Uenoyama, Y., Tsukamura, H., Maeda, K.-I., Matsuda, F. and Ohkura, S.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 62 号: 5 ページ: 471-477
  • DOI: 10.1262/jrd.2016-075
  • NAID: 130005431286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 雌ヤギ由来KNDyニューロンおよびGnRHニューロン不死化細胞株の樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田 二子、末富 祐太、舘林 亮輝、園田 修平、棟朝 亜理紗、松山 秀一、井上 直子、上野山 賀久、武内 ゆかり、束村 博子、大蔵 聡
  • 学会等名: 第25回日本生殖内分泌学会学術集会
• [学会発表] グルコース濃度低下時に生理機能を制御する神経伝達経路の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真梨萌、美辺詩織、真方文絵、束村博子、松田二子
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] ヤギ視索前野由来キスペプチンニューロン不死化細胞株の樹立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大下雪奈、棟朝亜理紗、末富祐太、真方文絵、束村博子、大蔵聡、松田二子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会学術集会
• [学会発表] レンチウイルスベクターを用いたラット視床下部におけるκオピオイド受容体（KOR）陽性ニューロンの可視化とその局在および投射先の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 棟朝亜理紗、中島大貴、前多敬一郎、松田二子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会学術集会
• [学会発表] 家畜における繁殖の神経内分泌学－基礎的知見と臨床応用の可能性－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田二子、大蔵聡
  • 学会等名: 第126回日本畜産学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 低栄養による性腺刺激ホルモン分泌の抑制を担う神経伝達経路とグルコースセンサーの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真梨萌、美辺詩織、渡辺雄貴、後藤哲平、三宝誠、平林真澄、真方文絵、束村博子、松田二子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会学術集会
• [学会発表] 栄養による生殖機能・血糖・摂食調節を担うエネルギーセンサーと神経経路の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真梨萌、美辺詩織、渡辺雄貴、後藤哲平、三宝誠、平林真澄、井上直子、上野山賀久、真方文絵、束村博子、松田二子
  • 学会等名: 第46回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] オスニホンザルへのニューロキニンB受容体拮抗剤皮下インプラントによる繁殖抑制効果の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 迫野貴大、陳晶、真方文絵、佐々木拓弥、山本昂輝、大石真也、井上直子、上野山賀久、束村博子、鈴木樹理、松田二子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会学術集会
• [学会発表] The kappa opioid receptor (KOR)-expressing neurons localize in the ventromedial hypothalamic nucleus and project to KNDy neurons, the GnRH pulse generator, in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arisa MUNETOMO, Daiki NAKAJIMA, Kei-Ichiro MAEDA, Fuko MATSUDA
  • 学会等名: ENDO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Kisspeptin is required for perinatal testosterone surge in male rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Jing CHEN, Shiori MINABE, Chudai TAKAHASHI, Arisa MUNETOMO, Fumie MAGATA, Sho NAKAMURA, Yoshihisa UENOYAMA, Hiroko TSUKAMURA, Kei-ichiro MAEDA, Fuko MATSUDA
  • 学会等名: ENDO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Inducible Kiss1 knockout in the hypothalamic arcuate nucleus suppressed pulsatile LH secretion in male mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiori Minabe, Sho Nakamura, Eri Fukushima, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyama, Kei-ichiro Maeda, Hiroko Tsukamura, and Fuko Matsuda
  • 学会等名: ENDO2019
  • 国際学会
• [学会発表] 家畜における生殖技術の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田二子、真方文絵、束村博子、前多敬一郎
  • 学会等名: 第91回 日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] キスペプチンニューロンによる繁殖制御メカニズムの新知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田二子
  • 学会等名: 第161回 日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ニューロキニンB受容体拮抗剤の経口投与はパルス状LH分泌を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 拓弥、園田 朋也、大石 真也、藤井 信孝、森田 康広、松山 秀一、井上 直子、上野山 賀久、束村 博子、前多 敬一郎、松田 二子、大蔵 聡
  • 学会等名: 第111回 日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] Kisspeptin is required to induce testosterone surge in perinatal male rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jing Chen, Shiori Minabe, Chudai Takahashi, Kei-ichiro Maeda, Fuko Matsuda
  • 学会等名: 第111回 日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] ラットKORおよびGPR54プロモーター領域の同定とKORニューロンおよびGPR54ニューロンの投射先の可視化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 棟朝亜理紗、中島大貴、前多敬一郎、松田二子
  • 学会等名: 第45回 日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] Establishment of Immortalized Cell Lines Derived from Rat AVPV and ARC Kisspeptin Neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Kei Horihata, Naoko Inoue, Nahoko Ieda, Yoshihisa Uenoyama, Yuta Suetomi, Fuko Matsuda, Kei-ichiro Maeda, Hiroko Tsukamura
  • 学会等名: ENDO 2018 (Annual meeting of Endocrine Society)
  • 国際学会
• [学会発表] TALEN-mediated Cre recombinase knockin in KISS1 locus of goat embryonic fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoki Tatebayashi, Tetsushi Sakuma, Takashi Yamamoto, Satoshi Ohkura, Fuko Matsuda
  • 学会等名: Fourth World Congress of Reproductive Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment and evaluation of rat kisspeptin neuronal cell lines (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Horihata, Ai Takahashi, Naoko Inoue, Nahoko Ieda, Yoshihisa Uenoyama, Yuta Suetomi, Fuko Matsuda, Kei-ichiro Maeda, Hiroko Tsukamura
  • 学会等名: Fourth World Congress of Reproductive Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 哺乳類の生殖中枢の制御機構解明に資する ラットキスペプチンニューロン不死化細胞株の作出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀畑慶、井上直子、家田菜穂子、上野山賀久、末富祐太、松田二子、前多敬一郎、束村博子
  • 学会等名: 東海畜産学会
• [学会発表] 遺伝子改変ラットを用いたkappa opioid receptor(KOR)発現細胞の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宙大，後藤 哲平，平林 真澄，中村 翔，戴 明道，池上 花奈, 松田二子、上野山賀久，束村博子，前多 敬一郎
  • 学会等名: 第43回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] シバヤギKNDyニューロン不死化細胞株の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 末富祐太，舘林亮輝，束村博子，大蔵聡，松田二子
  • 学会等名: 第109回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 麻布大学（東京都相模原市）
  • 年月日: 2016-09-12
• [学会発表] ラットキスペプチンニューロン不死化細胞株の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀畑慶，家田菜穂子，井上直子，上野山賀久，末富祐太，松田二子，前多敬一郎，束村博子
  • 学会等名: 第109回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 麻布大学（東京都相模原市）
  • 年月日: 2016-09-12
• [学会発表] Modification of KISS1 gene in goat embryonic fibroblasts using TALEN (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryoki Tatebayashi, Tetsushi Sakuma, Takashi Yamamoto, Satoshi Ohkura, Fuko Matsuda
  • 学会等名: International Symposium on Pituitary Gland and Related Systems 2016
  • 発表場所: ホノルル（米国）
  • 年月日: 2016-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of immortalized cell lines derived from cattle GnRH neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Riho OZAKI, Yuta SUETOMI, Shuichi MATSUYAMA, Koji KIMURA, Satoshi OHKURA, Fuko Matsuda
  • 学会等名: International Symposium on Pituitary Gland and Related Systems 2016
  • 発表場所: ホノルル（米国）
  • 年月日: 2016-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a Neuronal Cell Line Derived from KNDy Neuron in a Goat (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuta Suetomi, Ryoki Tatebayashi, Hiroko Tsukamura, Satoshi Ohkura, Fuko Matsuda
  • 学会等名: The 49th Annual Meeting of Society for the Study of Reproduction
  • 発表場所: サンディエゴ（米国）
  • 年月日: 2016-07-16
  • 国際学会
• [学会発表] 排卵中枢キスペプチンニューロンの性分化には種差がある (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田二子、渡辺雄貴、大蔵聡、井上直子、上野山賀久、前多敬一郎、束村博子
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-05-13
• [図書] 動物学の百科事典（ストレスとホルモン） (2018)
  • 著者名/発表者名: 公益社団法人日本動物学会（松田二子、前多敬一郎）
  • 総ページ数: 800
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 9784621303092
• [備考] 東京大学獣医繁殖育種学教室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/ikushu/index.html
• [備考] 東京大学大学院農学生命科学研究科獣医繁殖育種学教室ホームページ
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/ikushu/index.html