ステロール輸送体の活性バランスに基づく脂質吸収機構の体系的理解と疾患治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16H06219
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20582018)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 24,960千円 (直接経費: 19,200千円、間接経費: 5,760千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2016年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 脂質トランスポーター / 消化管吸収 / 動脈硬化症 / リポタンパク質

研究成果の概要

本研究はコレステロール排出輸送体であるABCG5/G8とコレステロール吸収輸送体であるNPC1L1の輸送活性バランスによる食事由来脂質の消化管吸収制御システムを明らかにするとともに、そのシステムが動脈硬化症の進行に及ぼす影響を明らかにすべく計画された。NPC1L1高発現細胞を用いたin vitro輸送実験やNPC1L1遺伝子欠損マウスを用いたin vivo吸収実験により、様々な食事由来脂質の消化管吸収にNPC1L1が関わることが明らかとなった。また、動脈硬化症モデルマウスを用いた検討により、動脈硬化症の発症・進行におけるNPC1L1の病態生理学的な重要性が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、これまで未解明であったいくつかの食事由来脂質の消化管吸収経路について、コレステロール輸送体が関わることが明らかとなり、生理学的・栄養学的に重要な成果が得られた。また、動脈硬化症の発症・進行に関わりうる新たな因子を見出すことにも成功した。この発見は、将来、動脈硬化性疾患の新たな予防法や治療法の開発ならびに、動脈硬化症発症リスクの新規バイオマーカーの開発にも繋がる可能性を秘めており、基礎のみならず臨床的にも重要な成果が得られた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Illinois at Chicago(米国)
• [雑誌論文] 脂溶性物質の体内動態制御機構の解明とその理解に基づくトランスレーショナルリサーチ (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Yoshihide
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 139 号: 12 ページ: 1485-1494
  • DOI: 10.1248/yakushi.19-00136
  • NAID: 130007754066
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2019-12-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Importance of Drug-Drug Interaction Between Warfarin and Prednisolone and Its Potential Mechanism in Relation to the Niemann-Pick C1-Like 1-Mediated Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Sayo M、Yamanashi Yoshihide、Takada Tappei、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 471-480
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0807
  • NAID: 130007556995
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of Niemann-Pick type C1 Like 1 protein degradation in intestinal epithelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Malhotra Pooja、Soni Vinay、Yamanashi Yoshihide、Takada Tappei、Suzuki Hiroshi、Gill Ravinder K.、Saksena Seema、Dudeja Pradeep K.、Alrefai Waddah A.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 巻: 316 号: 4 ページ: C559-C566
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00465.2018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic Expression of Niemann-Pick C1-Like 1, a Cholesterol Reabsorber from Bile, Exacerbates Western Diet-Induced Atherosclerosis in LDL Receptor Mutant Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hideaki、Yamanashi Yoshihide、Takada Tappei、Mu Shuang、Tanaka Yusuke、Komine Toko、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 96 号: 1 ページ: 47-55
  • DOI: 10.1124/mol.119.115840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Niemann‐Pick C1‐like 1 Promotes Intestinal Absorption of Siphonaxanthin (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe Yuki、Ichihara Misato、Fukuda Kyoko、Tomonaga Nami、Li Zhuo‐Si、Yamanashi Yoshihide、Suzuki Hiroshi、Takada Tappei、Matsuo Michinori、Sugawara Tatsuya
  • 雑誌名: Lipids 巻: 54 号: 11-12 ページ: 707-714
  • DOI: 10.1002/lipd.12194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological importance of bile cholesterol reabsorption: hepatic NPC1L1-exacerbated steatosis and decreasing VLDL-TG secretion in mice fed a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Yu、Takada Tappei、Yamanashi Yoshihide、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 18 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12944-019-1179-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of hepatic NPC1L1 as an NAFLD risk factor evidenced by ezetimibe-mediated steatosis prevention and recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Yu、Takada Tappei、Umezawa Masakazu、Tomura Fumiya、Yamanashi Yoshihide、Takeda Ken、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: FASEB Bioadvances 巻: ー
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of ABCG2 as an Exporter of Uremic Toxin Indoxyl Sulfate in Mice and as a Crucial Factor Influencing CKD Progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Yamamoto T, Matsuo H, Tan JK, Ooyama K, Sakiyama M, Miyata H, Yamanashi Y, Toyoda Y, Higashino T, Nakayama A, Nakashima A, Shinomiya N, Ichida K, Ooyama H, Fujimori S, Suzuki H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11147-11147
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29208-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associations between Lifestyle-Related Diseases and Transporters Involved in Intestinal Absorption and Biliary Excretion of Cholesterol (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Yoshihide、Takada Tappei、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00690
  • NAID: 130006301303
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of luteolin on the expression of intestinal cholesterol transporters. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, M., Yamanashi, Y., Takada, T., Abe, K., and Kobayashi, S.
  • 雑誌名: J. Funct. Foods 巻: 36 ページ: 274-279
  • DOI: 10.1016/j.jff.2017.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VLDL/LDL acts as a drug carrier and regulates the transport and metabolism of drugs in the body. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Takada T, Yamanashi Y, Ogura M, Masuo Y, Harada-Shiba M, Suzuki H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 (1) 号: 1 ページ: 633-633
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00685-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transporters for the Intestinal Absorption of Cholesterol, Vitamin E, and Vitamin K (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Y, Takada T, Kurauchi R, Tanaka Y, Komine T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 4 ページ: 347-359
  • DOI: 10.5551/jat.RV16007
  • NAID: 130005529930
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Involvement of LDL in regulating pharmacokinetic behavior of clinically used drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Yoshihide、Takada Tappei、Yamamoto Hideaki、Ogura Masatsune、Masuo Yusuke、Harada-Shiba Mariko、Suzuki Hiroshi
  • 学会等名: ICBL 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 肝臓に発現するNPC1L1は西欧食誘発性の動脈硬化症をエゼチミブ感受的に増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 山梨 義英、高田 龍平、山本 英明、慕 爽、田中 悠介、小峰 瞳子、鈴木 洋史
  • 学会等名: 第13回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] 脂溶性物質の体内動態制御機構の解明とその理解に基づくトランスレーショナルリサーチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] LDLによる薬物の体内動態制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、山本英明、小倉正恒、増尾友佑、斯波真理子、鈴木洋史
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] 脂質トランスポーターと病態・薬物治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、山本武人、豊田優、鈴木洋史
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] LDLは薬物運搬体として機能する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、山本英明、小倉正恒、増尾友佑、斯波真理子、鈴木洋史
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] トランスポーターのリバーストランスレーショナルリサーチ (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、豊田優、鈴木洋史
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Lipoproteins act as drug carriers and regulate pharmacokinetics of lipoprotein-associated drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、山本英明、小倉正恒、増尾友佑、斯波真理子、鈴木洋史
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第32回年会
• [学会発表] 新規機序の薬物相互作用：エゼチミブによるビタミンKの吸収阻害を介したワルファリンの作用増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、山本武人、豊田優、鈴木洋史
  • 学会等名: 第27回日本医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Lipoprotein-mediated drug transport regulates drug behavior in the body (2017)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、山本英明、小倉正恒、増尾友佑、斯波真理子、鈴木洋史
  • 学会等名: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] VLDL/LDLを介した薬物の体内動態制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本英明、高田龍平、山梨義英、小倉正恒、増尾友佑、斯波真理子、鈴木洋史
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] トランスポーターと臨床 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、豊田優、鈴木洋史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Novel mechanism of drug-drug interaction between ezetimibe and warfarin via the inhibition of vitamin K absorption (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada Tappei、Yamanashi Yoshihide、Konishi Kentaro、Yamamoto Takehito、Toyoda Yu、Yamamoto HIdeaki、Tanaka Yusuke、Komine Toko、Suzuki Hiroshi
  • 学会等名: Pharmaceutical Sciences World Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] エゼチミブはビタミンKの吸収阻害を介してワルファリンの作用を増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、小西健太郎、山本武人、豊田優、増尾友佑、山本英明、田中悠介、小峰瞳子、倉内亮弥、鈴木洋史
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-07-14
  • 招待講演
• [学会発表] NPC1L1は消化管におけるビタミンK吸収担体であり、ワルファリン療法の修飾因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、小西健太郎、山本武人、豊田優、増尾友佑、山本英明、鈴木洋史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2016 第24回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 滋賀県立芸術劇場びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2016-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンKの吸収阻害を介したエゼチミブとワルファリンの薬物相互作用機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、小西健太郎、山本武人、豊田優、増尾友佑、山本英明、田中悠介、小峰瞳子、倉内亮弥、鈴木洋史
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第6回学術大会
  • 発表場所: ホテルハマツ（福島県・郡山市）
  • 年月日: 2016-05-21
  • 招待講演
• [図書] 日本血栓止血学会誌（ワルファリンとエゼチミブの薬物相互作用メカニズムの解明：Niemann-Pick C1 like 1によるビタミンKの消化管吸収） (2017)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、鈴木洋史
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本血栓止血学会
• [図書] Bile Acids in Gastroenterology (Chapter 5: Bile Acid as Therapeutic Agents) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Y, Takada T, Suzuki H
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] 日本血栓止血学会誌（ワルファリンとエゼチミブの薬物相互作用メカニズムの解明：Niemann-Pick C1 like 1 によるビタミンKの消化管吸収） (2017)
  • 著者名/発表者名: 山梨義英、高田龍平、鈴木洋史
  • 出版者: 日本血栓止血学会
• [図書] ビタミン（ビタミンK吸収輸送体の発見） (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、小西健太郎、山本武人、豊田優、増尾友佑、山本英明、鈴木洋史
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本ビタミン学会
• [図書] くすりと糖尿病（新規機序の薬物相互作用：ビタミンの体内動態の重要性） (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、山本武人、豊田優、山本英明、田中悠介、小峰瞳子、鈴木洋史
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本くすりと糖尿病学会
• [図書] 医薬品相互作用研究（ビタミンの体内動態変動を介した新規機序の薬物相互作用～エゼチミブはビタミンKの消化管吸収を阻害しワルファリンの抗凝固作用を促進する～） (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、山梨義英、山本英明、田中悠介、小峰瞳子、倉内亮弥、鈴木洋史
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医薬品相互作用研究会
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/yamanashi.php
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/yamanashi.php
• [産業財産権] 炎症性疾患の診断方法およびそのためのキット、ならびに炎症疾患の治療のための薬物のスクリーニング方法 (2017)
  • 発明者名: 高田龍平、山梨義英、山本英明、鈴木洋史
  • 権利者名: 高田龍平、山梨義英、山本英明、鈴木洋史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017