ゲノムに局在するユビキチン様修飾分子Ufm1による生活習慣病防御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06221
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渡部 昌 北海道大学, 医学研究院, 講師 (10632424)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,090千円 (直接経費: 19,300千円、間接経費: 5,790千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2016年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ユビキチン様修飾分子 / UFM1 / Ufm1 / ゲノム / クロマチン

研究成果の概要

質量分析により既知の分子を含むUFM1化タンパク質を同定した。このうちいくつかの分子についてはIn vivo UFM1化アッセイにより、実際にUFM1化を受けていることを確認した。これらの基質の中で、ロイコトリエン代謝酵素LTA4Hに着目した。UFM1はLTA4Hに対し非共有結合・共有結合という二つの様式で結合することが明らかとなった。さらに、UFM1ノックダウンによりLTA4Hの代謝産物であるロイコトリエンB4量が増加することを見出したため、UFM1はLTA4Hを介してロイコトリエン代謝を制御していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現代の社会において、日本人の死亡原因に生活習慣病が多くを占めるようになり、この中でも動脈硬化の進行をいかに制御するかということが焦点となっている。厚生労働省の平成２２年度国民医療費の調査によると、生活習慣病は約３割を占めており、社会・倫理的な観点からも重要である。UFM1は生活習慣病に対して防御的に機能することが知られているが、その詳しいメカニズムはこれまでのところ明らかではなかった。本研究により、生活習慣病との関連が指摘されている慢性炎症の制御因子として重要なロイコトリエン代謝酵素とUFM1の関係が明らかとなってきた。治療標的として将来の医学の発展への貢献も期待できると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Chen K, He Y, Zhang Y, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Washburn P, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Hatakeyama S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14849-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Junichi、et al. Hatakeyama Shigetsugu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Otsuka Yutaro、Sabe Hisataka、Tsutsui Hiroyuki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 18 ページ: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.035212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of TRIM29 Alters Keratin Distribution to Promote Cell Invasion in Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagi T, Watanabe M, Hata H, Kitamura S, Imafuku K, Yanagi H, Homma A, Wang L, Takahashi H, Shimizu H, Hatakeyama S.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78 号: 24 ページ: 6795-6806
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 819-819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0
  • NAID: 120006377499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Sez6l2 antibody, detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia, inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, H., Yabe, I., Takahashi, H., Watanabe, M., Nomura, T., Kano, T., Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Neurol. 巻: 265 号: 4 ページ: 962-965
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8785-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sez6l2 regulates phosphorylation of ADD and neuritogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, H., Yabe, I., Takahashi, H., Watanabe, M., Nomura, T., Kano, T., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 494 号: 1-2 ページ: 234-241
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine-tuning of thymocyte development by ubiquitination-mediated stability control of the ESCRT protein CHMP5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Cell. Moll. Immnol. 巻: 14 号: 12 ページ: 957-959
  • DOI: 10.1038/cmi.2017.91
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM proteins and diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M. and Hatakeyama, S
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 161 ページ: 135-144
  • DOI: 10.1093/jb/mvw087
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The novel heart-specific RING finger protein 207 is involved in energy metabolism in cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, W., Takahashi , H., Watanabe, M., Kinugawa, S., Matsushima, S., Takada, S., Yokota, T., Furihata, T., Matsumoto, J., Tsuda, M., Chiba, I., Nagashima, S., Yanagi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Tsutsui, H. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: 100 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.09.013
  • NAID: 120006360069
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p53 represses the transcription of snRNA genes by preventing the formation of little elongation complex (2016)
  • 著者名/発表者名: Anwar, D., Takahashia, H., Watanabe, M., Suzuki, M., Fukuda, S., Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta-Gene Regul. Mech. 巻: 1859 号: 8 ページ: 975-982
  • DOI: 10.1016/j.bbagrm.2016.06.001
  • NAID: 120006328999
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自然免疫シグナルに関わるユビキチンリガーゼ群の網羅的な基質同定と解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡部 昌
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive identification of E3 ubiquitin ligase substrates by fusion of TUBE and ligase trapping methods. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: The 2nd GI-CoRE GSQ, GSB, & IGM JOINT SYMPOSIUM Quantum, Informatics, Biology & Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of E3 ligase substrates by fusion of TR-TUBE and ligase trap methods. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on the Ubiquitin Family
  • 国際学会
• [学会発表] The E3 ubiquitin ligase TRIM23 regulates adipocyte differentiation via stabilization of the adipogenic activator PPARγ (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部 昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチンリガーゼTRIM23は非定型ポリユビキチン化によるPPARγの安定化を介して脂肪細胞分化を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部 昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス （宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] ユビキチンE3リガーゼTRIM23は非定型ポリユビキチン化によるPPARγの安定化を介して脂肪細胞分化を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部 昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] ユビキチンリガーゼTRIM23はPPARγの安定化を介して脂肪細胞分化を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部 昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [図書] Advances in Medicine and Biology. Volume 120 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Watanabe and Shigetsugu Hatakeyama
  • 総ページ数: 23
  • 出版者: Nova Science Publishers