肥満環境における喘息病態増悪化メカニズムの解明から治療法開発の基盤構築

• 研究課題/領域番号: 16H06224
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 公益財団法人かずさDNA研究所 (2018); 千葉大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 遠藤 裕介 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 室長 (80612192)
• 研究協力者: 中山 俊憲
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 25,350千円 (直接経費: 19,500千円、間接経費: 5,850千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2016年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: 肥満 / 喘息 / Tpath2 / ILC2 / ACC1 / 脂質代謝 / アレルギー性皮膚炎 / Ｔｐａｔｈ２ / ＩＬＣ２ / 免疫学 / 細胞内代謝 / 脂質 / 病態医化学 / Tpath2細胞 / アレルギー・ぜんそく

研究成果の概要

本研究は、病原性Th2（Tpath2）細胞および二型自然リンパ球（ILC2）に焦点をあて、肥満誘導性喘息の発症・慢性化メカニズムを正確に理解することを目的とした。研究期間内に以下の内容を明らかにした。1. 肥満環境における喘息病態の悪化が認められた。2. 肥満環境の肺組織におけるTpath2細胞の増加が認められた。また、ILC3についても増加が検出された。3. Tpath2、およびILC2の機能獲得には内在性の脂肪酸合成だけでなく環境からの脂肪酸の取り込みが重要であることが示された。4. Tpath2、もしくはILC2の脂質代謝を阻害することで、肥満誘導性の喘息病態が改善された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果より、Tpath2やILC2など生体に有害となる細胞の特殊な「脂肪酸代謝」という観点から喘息の発症・慢性化メカニズムにアプローチすることで、脂肪酸もしくはその合成経路をターゲットとした治療法開発が可能となる。具体的には、ACC1や特定の脂肪酸代謝経路をターゲットとした創薬や脂肪酸自体の食習慣によって肥満誘導性喘息を改善する基盤の構築が可能となるのである。また、本研究の成果は、肥満誘導性の喘息治療に留まらず、他の慢性アレルギー疾患の誘導・慢性化メカニズムの解明・新規診断ツール・治療法の足がかりとなり、肥満誘導性の慢性炎症疾患の解明に大きく貢献できる。

研究成果

• [雑誌論文] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Endo, Atsushi Onodera, Kazushige Obata-Ninomiya, Ryo Koyama-Nasu, Hikari K. Asou, Toshihiro Ito, Takeshi Yamamoto, Toshio Kanno, Takahiro Nakajima, Kenji Ishiwata, Hirotaka Kanuka, Damon J. Tumes, Toshinori Nakayama
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 1(2) 号: 2 ページ: 261-275
  • DOI: 10.1038/s42255-018-0025-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Asou, H., Nakajima, T., Kanno, T., Ouchi, Y., Uematsu, S., Nishimasu, H., Nureki, O., Tumes, D. J., Shimojo, N., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4231-4231
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06468-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CXCR6+ST2+ memory T helper 2 cells induced the expression of major basic protein in eosinophils to reduce the fecundity of helminth (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata-Ninomiya, K., Ishiwata, K., Nakano, H., Endo, Y., Ichikawa, T., Onodera, A., Hirahara, K., Okamoto, Y., Kanuka, H., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 42
  • DOI: 10.1073/pnas.1714731115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maintenance of memory-type pathogenic Th2 cells in the pathophysiology of chronic inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K., Shinoda, K., Endo, Y., Ichikawa, T., and Nakayama, T
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 号: 1 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0067-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of T-helper cell differentiation, memory, and plasticity in allergic asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tumes Damon J.、Papadopoulos Magdalene、Endo Yusuke、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Immunol. Rev 巻: 278 号: 1 ページ: 8-19
  • DOI: 10.1111/imr.12560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The obesity-related pathology and Th17 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Yokote, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 巻: 74 号: 7 ページ: 1231-1245
  • DOI: 10.1007/s00018-016-2399-3
  • NAID: 40021094104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Th2 cells in health and disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Hirahara K, Onodera A, Endo Y, Hosokawa H, Shinoda K, Tumes DJ, Okamoto Y.
  • 雑誌名: Annu Rev Immunol. 巻: 35 号: 1 ページ: 53-84
  • DOI: 10.1146/annurev-immunol-051116-052350
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Akt1-mediated Gata3 phosphorylation controls the repression of IFNγ in memory-type Th2 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Tanaka T, Endo Y, Kato M, Shinoda K, Suzuki A, Motohashi S, Matsumoto M, Nakayama K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: - 号: 1 ページ: 11289-11289
  • DOI: 10.1038/ncomms11289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated inductions of PPARγ directs early activation of T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Angela, M.,* Endo, Y.,* Asou, H. K., Yamamoto, T., Tumes, D. J., Tokuyama, H., Yokote, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13683-13683
  • DOI: 10.1038/ncomms13683
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 裕介
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスシンポジウム
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th17 cell differentiation under obese conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Endo
  • 学会等名: The 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium “Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 裕介
  • 学会等名: 東海大学医学会セミナー
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th17 cell differentiation under obese conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference,
  • 発表場所: 京都大学医学部・芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] Memory type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T., Endo, Y., Shinoda, K., and Hirahara, K.
  • 学会等名: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学医学部・芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-16
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th cell differentiation under obese conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y.
  • 学会等名: AAI Annual Meeting Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th cell differentiation under obese conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y.
  • 学会等名: Leibniz-AMED Workshop on Chronic Inflammation, Infection and Healthy Aging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated induction of PPARγ directs early activation of T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Yamamoto, T., Tumes, D. J., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-07
• [学会発表] Obesity drives Th17 cell differentiation by inducing the carboxylase ACC1 and fatty acid biosynthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [図書] Chronic Inflammation Mechanisms and Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Hirahara, K., Shinoda, K., Iinuma, T., Yamamoto, H., Motohashi, S., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 総ページ数: 701
  • 出版者: SPRINGER NATURE
• [備考] かずさDNA研究所先端研究開発部オミックス医科学研究室
  • URL: http://www.kazusa.or.jp/laboratories/advanced-department/omics-lab/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学教室
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/