クロマチン修飾による褐色脂肪細胞分化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06226
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 大野 晴也 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (60725894)
• 研究協力者: 長野 学 ; 森田 好美 ; 江草 玄太郎
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2018年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2017年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2016年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 褐色脂肪細胞 / ベージュ脂肪細胞 / 糖尿病 / 発生・分化 / ヒストン修飾 / 細胞・組織

研究成果の概要

本研究の目的は褐色脂肪細胞とベージュ脂肪細胞の分化および機能を制御する新規エピゲノム因子を探索し解析することである．PRDM16/EHMT1転写共役複合体を形成する因子として新たにメチル基供与体合成酵素であるMATIIαを同定した．褐色脂肪組織特異的MATIIαノックアウトマウスを作成すると褐色脂肪組織の低形成を認めた．MATIIαを褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞で欠失させると，白色脂肪細胞関連遺伝子のプロモーター領域のH3K9メチル化が低下しucp1などの熱産生関連遺伝子の低下を認め，MATIIαがクロマチン修飾を介して褐色脂肪細胞の分化制御を行っている機構が明らかとなった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりMATIIαがエピジェネティック調節機構を介して褐色脂肪細胞およびベージュ脂肪細胞の分化調節を行っているだけでなく、クレアチン生合成を介したUCP1非依存的な熱産性能をも制御しているという多面的な機能が明らかとなった．褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞はエネルギーを熱として散逸させることができ，肥満症や糖尿病治療への応用が期待されている．今後MATIIαを含む転写複合体の機能解析を通じて褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞の分化を促進させることや，UCP1に依存しない熱産生能を活性化させることができれば，糖尿病や肥満症治療の新たな選択肢を提示することができると期待される．

研究成果

• [国際共同研究] Diabetes Center, UCSF, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] Diabetes Center, UCSF, San Francisco(米国)
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 号: 12 ページ: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NFIA co-localizes with PPARγ and transcriptionally controls the brown fat gene program. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiraike Y, Waki H, Yu J, Nakamura M, Miyake K, Nagano G, Nakaki R, Suzuki K, Kobayashi H, Yamamoto S, Sun W, Aoyama T, Hirota Y, Ohno H, Oki K, Yoneda M, White AP, Tseng YH, Cypess AM, Larsen TJ, Jespersen NZ, Scheele C, Tsutsumi S, Aburatani H, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature cell biology 巻: 19(9) 号: 9 ページ: 1081-1092
  • DOI: 10.1038/ncb3590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ベージュ脂肪細胞の機能維持機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江草玄太郎，長野学，大野晴也，森田好美，沖健司，米田真康
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第56回総会
• [学会発表] ベージュ脂肪細胞の形質維持におけるPPARαアゴニストの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江草玄太郎，大野晴也，森田好美，長野学，沖健司，米田真康
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] メチル基供与体合成酵素MATIIは褐色脂肪の分化と熱産生を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 長野学、大野晴也、森田好美、梶村真吾、米田真康
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] メチル基供与体合成酵素MATIIは褐色脂肪の分化と熱産生を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 長野学、大野晴也、森田好美、沖健司、梶村真吾、米田真康
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 褐色脂肪の分化・機能を制御するエピジェネティクス (2017)
  • 著者名/発表者名: 長野学、大野晴也、江草玄太郎、森田好美、梶村真吾、米田真康
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] 褐色脂肪細胞分化と熱産生能の制御に関わるエピジェネティック調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也，長野学，森田好美，沖健司，米田真康
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] メチル基供与体合成酵素MATIIは褐色脂肪細胞分化と熱産生能を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 長野学，大野晴也，森田好美，梶村真吾，米田真康
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] メチル基供与体合成酵素MATⅡは褐色脂肪細胞運命決定と熱産生能を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 長野学，大野晴也，森田好美，岸田祐美，吉井陽子，小武家和博，一町澄宜，久保田益亘，大久保博史，前田修作，沖健司，米田真康
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-19
• [図書] 実験医学増刊 Vol.34 No.2「解明」から「制御」へ 肥満症のメディカルサイエンス (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也, 梶村真吾 (分担執筆)
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: 羊土社