インフルエンザウイルス受容体タンパク質の同定とその標的化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 16H06227
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 藤岡 容一朗 北海道大学, 医学研究院, 講師 (70597492)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,090千円 (直接経費: 19,300千円、間接経費: 5,790千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2016年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ウイルス / エンドサイトーシス / シグナル伝達 / カルシウム / インフルエンザウイルス / イメージング

研究成果の概要

インフルエンザウイルスが細胞に侵入する際に鍵となる受容体タンパク質がカルシウムチャネル（細胞外のカルシウムイオンを細胞内に取り込むタンパク質）であることを明らかにし、インフルエンザウイルスの侵入過程のほぼ全貌を明らかにすることができた。また、カルシウムチャネルに対する機能阻害薬であるカルシウムブロッカー（高血圧治療薬）が生体内でウイルス感染抑制効果を有することを示した。以上により、新しい概念に基づいた薬剤体制を生み出さない創薬への発展が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は従前のウイルス中心のインフルエンザ研究等とは異なり、宿主細胞側シグナル伝達をターゲットとした研究から、カルシウムチャネルがインフルエンザウイルス感染に鍵となる受容体タンパク質であると同定した。インフルエンザウイルス宿主侵入機構の全貌を解明した研究成果は高い評価を受けている。さらに、我々が提案する手法はこれまでの治療標的とは全く異なるプロセスである宿主細胞への“侵入”を標的とするため、新規治療法の開発に直結する可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] Calcium Wave Promotes Cell Extrusion (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y、Narumi R、Akiyama R、Vitiello E、Shirai T、Tanimura N、Kuromiya K、Ishikawa S、Kajita M、Tada M、Haraoka Y、Akieda Y、 Ishitani T、Fujioka Y、Ohba Y、Yamada S、Hosokawa Y、Toyama Y、Matsui T、Fujita Y
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 30 号: 4 ページ: 670-681.e6
  • DOI: 10.1016/j.cub.2019.11.089
  • NAID: 120006960639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Peptide Derived from Phosphoinositide 3-kinase Inhibits Endocytosis and Influenza Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Satoh AO, Horiuchi K, Fujioka M, Tsutsumi K, Sasaki J, Nepal P, Kashiwagi S, Paudel S, Nishide S, Nanbo A, Sasaki T, Ohba Y
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 44 号: 1 ページ: 61-74
  • DOI: 10.1247/csf.19001
  • NAID: 130007636814
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Folding Latency of Fluorescent Proteins Affects the Mitochondrial Localization of Fusion Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Kashiwagi, Yoichiro Fujioka, Aya O. Satoh, Aiko Yoshida, Mari Fujioka, Prabha Nepal, Atsushi Tsuzuki, Ozora Aoki, Sarad Paudel, Hitoshi Sasajima, Yusuke Ohba
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 44 号: 2 ページ: 183-194
  • DOI: 10.1247/csf.19028
  • NAID: 130007775556
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Localization of BCR-ABL to Stress Granules Contributes to Its Oncogenic Function (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Kashiwagi, Yoichiro Fujioka, Takeshi Kondo, Aya O. Satoh, Aiko Yoshida, Mari Fujioka, Hitoshi Sasajima, Maho Amano, Takanori Teshima, Yusuke Ohba
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 44 号: 2 ページ: 195-204
  • DOI: 10.1247/csf.19033
  • NAID: 130007775561
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antibody-free digital influenza virus counting based on neuraminidase activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tabata Kazuhito V.、Minagawa Yoshihiro、Kawaguchi Yuko、Ono Mana、Moriizumi Yoshiki、Yamayoshi Seiya、Fujioka Yoichiro、Ohba Yusuke、Kawaoka Yoshihiro、Noji Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1067-1067
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37994-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Sialylated Voltage-Dependent Ca2+ Channel Binds Hemagglutinin and Mediates Influenza A Virus Entry into Mammalian Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Nishide S, Ose T, Suzuki T, Kato I, Fukuhara H, Fujioka M, Horiuchi K, Satoh AO, Nepal P, Kashiwagi S, Wang J, Horiguchi M, Sato Y, Paudel S, Nanbo A, Miyazaki T, Hasegawa H, Maenaka K, Ohba Y
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 23 号: 6 ページ: 809-818
  • DOI: 10.1016/j.chom.2018.04.015
  • NAID: 120006643588
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dermoscopic evaluation for skin grafts after surgery; neo-vascularization correlates with survival of skin grafts: A prospective study (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Shinya、Yanagi Teruki、Inamura-Takashima Yuka、Imafuku Keisuke、Hata Hiroo、Fujioka Yoichiro、Ohba Yusuke、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 213-216
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ebola virus requires a host scramblase for externalization of phosphatidylserine on the surface of viral particles (2018)
  • 著者名/発表者名: Nanbo Asuka、Maruyama Junki、Imai Masaki、Ujie Michiko、Fujioka Yoichiro、Nishide Shinya、Takada Ayato、Ohba Yusuke、Kawaoka Yoshihiro
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 14 号: 1 ページ: e1006848-e1006848
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006848
  • NAID: 120006416019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A leukemogenic kinase, FIP1L1-PDGFRA, and a SUMO E3 ligase, PIAS1, form a positive crosstalk via their enzymatic activities. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Ibata, J. Iwasaki, Y. Fujioka, K. Nakagawa, S. Darmanin, M. Onozawa, D. Hashimoto, Y. Ohba, S. Hatakeyama, T. Teshima and T. Kondo.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 2 ページ: 200-207
  • DOI: 10.1111/cas.13129
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rab5-regulated endocytosis plays a crucial role in apical extrusion of transformed cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Saitoh, T. Maruyama, Y. Yako, M. Kajita, Y. Fujioka, Y. Ohba, N. Kasai, N. Sugama, S. Kon, S. Ishikawa, T. Hayashi, T. Yamazaki, M. Tada and Y. Fujita.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 114 号: 12
  • DOI: 10.1073/pnas.1602349114
  • NAID: 120006346108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved FRET Biosensor for the Measurement of BCR-ABL Activity in Chronic Myeloid Leukemia Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Horiguchi, M. Fujioka, T. Kondo, Y. Fujioka, X. Li, K. Horiuchi, A.O. Satoh, P. Nepal, S. Nishide, A. Nanbo, T. Teshima and Y. Ohba.
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 42 号: 1 ページ: 15-26
  • DOI: 10.1247/csf.16019
  • NAID: 130005308488
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic changes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kon S, Ishibashi K, Katoh H, Kitamoto S, Shirai T, Tanaka S, Kajita M, Yako Y, Nishikawa A, Kameda I, Sasaki Y, Enoki R, Honma S, Imamura H, Oshima M, Soga T, Miyazaki J, Duchen M R, Nam J-M, Onodera Y, Yoshioka S, Kikuta J, Ishii M, Imajo M, Nishida E, Fujioka Y, Ohba Y, Sato T, and Fujita Y
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence bioimaging of intracellular signaling and its clinical application (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohba Y, and Fujioka Y
  • 雑誌名: J. Oral Biosci. 巻: 58 号: 4 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.job.2016.07.002
  • 査読あり
• [学会発表] インフルエンザウイルス粒子の細胞取り込み機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤岡容一朗、佐藤絢、吉田藍子、笹島仁、サラドパウデル、皆川慶嘉、 田端和仁、野地博行、大場雄介
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A PI3K-derived peptide inhibits clathrin-independent endocytosis and influenza virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoichiro Fujioka, Aya O. Satoh, Kosui Horiuchi, Mari Fujioka, Sarad Paudel, Asuka Nanbo, Yusuke Ohba
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of JSDB 51st and JSCB 70th
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of host cell proteins critical for influenza virus entry (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤岡容一朗、西出真也、藤岡真理、堀内浩水、佐藤絢、ネパール プラバ、柏木彩花、王セイ、堀口美香、パウデル サラド、南保明日香、大場雄介
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] A PI3K-derived peptide inhibits endocytosis and influenza virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤岡容一朗、佐藤絢、堀内浩水、藤岡真理、パウデル サラド、西出真也、南保明日香、大場雄介
  • 学会等名: CONBIO2017
• [学会発表] Influenza viruses are internalized into host cells via calcium signaling-mediated endocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Nishide S, Ose T, Kato I, Fukuhara H, Fujioka M, Horiuchi K, Satoh A, Nepal P, Kashiwagi S, Wang J, Horiguchi M, Paudel S, Nanbo A, Miyazaki T, Maenaka K, Ohba Y
  • 学会等名: 3rd International symposium on cell competition
  • 国際学会
• [学会発表] インフルエンザウイルス宿主細胞侵入を制御する宿主側因子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤岡容一朗, 西出真也, 佐藤絢, 堀内浩水, ネパールプラバ, 堀口美香, 王セイ, 南保明日香, 大場雄介
  • 学会等名: 第６８回日本細生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [図書] 実験医学 2017年12月号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤岡容一朗，田端和仁，大場雄介，野地博行他
  • 総ページ数: 137
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125024
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院細胞生理学教室ホームページ
  • URL: http://cp.med.hokudai.ac.jp
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院細胞生理学教室HP
  • URL: http://cp.med.hokudai.ac.jp
• [備考] 細胞生理学教室ホームページ
  • URL: http://cp.med.hokudai.ac.jp