オミクス技術を駆使した包括的ALS 治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 16H06247
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 金蔵 孝介 東京医科大学, 医学部, 講師 (10508568)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2016年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ALS / C9orf72 / 筋萎縮性側索硬化症 / プロテオミクス / 脳神経疾患

研究成果の概要

本研究ではタンパク質の網羅的解析や細胞毒性経路の網羅的解析を通じて、ALSの最も重要な原因遺伝子であるC9orf72遺伝子産物polyPRの毒性機構とそれに対する治療法の検討を行なった。その結果、polyPRが核小体に集積し、蛋白翻訳阻害を行うことや、相分離を起こして多数のタンパクの機能阻害を行うことを見出し報告した。また、polyPRの産生を抑制する化合物を同定し、現在将来の臨床応用にむけた試験を継続している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はALSの最も重要な原因遺伝子であるC9orf72遺伝子産物polyPRの毒性機構解析を行い、特異的に核小体に集積し、蛋白翻訳抑制を介して神経細胞死を起こすことを見出した。本知見は様々なグループから追試されており、蛋白翻訳抑制はpoly-PRによる毒性機構として広く認知されている。また、今回同定したpolyPRの産生を抑制する化合物はすでに他疾患で臨床応用に向けた治験が進んでおり、臨床化されればその社会的意義は極めて大きい。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University St. Louis(米国)
• [雑誌論文] miR-27a ameliorates chemoresistance of breast cancer cells by disruption of reactive oxygen species homeostasis and impairment of autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Takanashi M, Sudo K, Kanekura K, Kuroda M
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: - 号: 6 ページ: 863-873
  • DOI: 10.1038/s41374-020-0409-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poor outcomes in carriers of the RNF213 variant (p.Arg4810Lys) with pulmonary arterial hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraide Takahiro、Kataoka Masaharu、Suzuki Hisato、Aimi Yuki、Chiba Tomohiro、Isobe Sarasa、Katsumata Yoshinori、Goto Shinichi、Kanekura Kohsuke et al.,
  • 雑誌名: The Journal of Heart and Lung Transplantation 巻: 39 号: 2 ページ: 103-112
  • DOI: 10.1016/j.healun.2019.08.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential of PLK1 inhibition in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Ai, Oikawa Keiki, Fujita Koji, Ishikawa Akio, Sato Eiichi, Ishikawa Takashi, Kuroda Masahiko, Kanekura Kohsuke
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 9 ページ: 1275-1286
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0247-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of membrane penetration and cytotoxicity of C9orf72-encoding arginine-rich dipeptides. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K, Harada Y, Fujimoto M, Yagi T, Hayamizu Y, Nagaoka K, Kuroda M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 12740-12740
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31096-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOX17 Mutations in Japanese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraide Takahiro、Kataoka Masaharu、Suzuki Hisato、Aimi Yuki、Chiba Tomohiro、Kanekura Kohsuke、Satoh Toru、Fukuda Keiichi、Gamou Shinobu、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 198 号: 9 ページ: 1231-1233
  • DOI: 10.1164/rccm.201804-0766le
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Comparison With Supercentenarians Identifies RNF213 as a Risk Gene for Pulmonary Arterial Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hisato、Kataoka Masaharu、Hiraide Takahiro、Aimi Yuki、Yamada Yoshitake、Katsumata Yoshinori、Chiba Tomohiro、Kanekura Kohsuke、Isobe Sarasa、Sato Yasunori、Satoh Toru、Gamou Shinobu、Fukuda Keiichi、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 11 号: 12
  • DOI: 10.1161/circgen.118.002317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting Cellular Calcium Homeostasis to Prevent Cytokine-Mediated Beta Cell Death (2017)
  • 著者名/発表者名: Clark AL, Kanekura K, Lavagnino Z, Spears LD, Abreu D, Mahadevan J, Yagi T, Semenkovich CF, Ppiston DW, Urano F
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5611-5611
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05935-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Poly-dipeptides encoded by the C9ORF72 repeats block global protein translation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K, Yagi T, Carmack AJ, Mahadevan J, Kuroda M, Harms MB, Miller TM, Urano F
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 25 号: 9 ページ: 1803-1813
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA and gynecologic cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K, Nishi H, Isaka K, Kuroda M.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 10.1111/jog.12995 号: 6 ページ: 052-052
  • DOI: 10.1111/jog.12995
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] デバイスに期待する医学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金蔵孝介
  • 学会等名: 第80回応用物理学会秋季学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ALS/FTD原因遺伝子C9orf72のRAN翻訳産物poly-PRによる神経細胞死機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金蔵孝介、Chen Chen、山中喜晃、早水裕平、黒田雅彦
  • 学会等名: 第38回本認知症学会学術集会
• [学会発表] ALS 原因遺伝子C9orf72 遺伝子産物によるProteostasis 破綻機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金蔵孝介
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳癌におけるPLK1阻害の治療的有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田亜衣,金蔵孝介, 黒田雅彦, 石川孝
  • 学会等名: 第27回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying Neurodegenerative disorders: From Braak to exosome and cell-breadboard in future (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Kanekura
  • 学会等名: The second international workshop by the 174th committee JSPS on Symbiosis of Biology and Nanodevices
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying Neurodegenerative disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Kanekura
  • 学会等名: The second international workshop by the 174th committee JSPS on Symbiosis of Biology and Nanodevices
  • 国際学会
• [学会発表] オミクス技術を駆使した希少疾患研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金蔵孝介
  • 学会等名: Re-PCR 2017
  • 招待講演
• [学会発表] プロテオミクスによる神経変性疾患研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金蔵孝介
  • 学会等名: 第13回日本臨床プロテオーム研究会
• [備考] ResearchGate
  • URL: https://www.researchgate.net/profile/Kohsuke_Kanekura