Exhaustion関連分子による白血病幹細胞制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06250
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 助教 (40619706)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円); 2018年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2017年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2016年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: TIM-3 / 白血病幹細胞 / Want pathway / TIM-3分子 / 癌

研究成果の概要

我々は、ヒト急性骨髄性白血病(AML)におけるがん幹細胞である白血病幹細胞(LSC)特異的表面抗原TIM-3分子の機能解明に取り組んだ。TIM-3分子はT細胞においてはPD-1分子と共にexhaustion関連分子として知られているが、T細胞における抑制性シグナル分子であるTIM-3のLSCにおける機能はこれまで不明であった。本研究の遂行により、LSCにおけるTIM-3シグナル伝達機構は、T細胞と異なりTIM-3分子の下流にHCK分子が結合し、canonical Wnt pathwayシグナルをWnt ligand非依存的に活性化させることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Canonical Wnt pathway関連遺伝子変異によるβカテニン活性化機構が多くの固形腫瘍では知られている一方で、ヒト急性骨髄性白血病においてはそのような遺伝子変異が認められないことから全く異なるメカニズムでβカテニン活性化が生じていると考えられてきたが詳細は不明であった。本研究により、白血病幹細胞特異的分子であるTIM-3シグナルとその下流の分子群がCanonical Wnt pathwayを直接活性化する新しい分子機構であることを見出した。すなわち、ヒト急性骨髄性白血病における遺伝子変異非依存的βカテニン活性化機構としてTIM-3シグナルとその下流分子群の同定に至った。

研究成果

• [雑誌論文] Dedifferentiation process driven by TGF-beta signaling enhances stem cell properties in human colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Michitaka、Kikushige Yoshikane、Miyawaki Kohta、Kunisaki Yuya、Mizuno Shinichi、Takenaka Katsuto、Tamura Shingo、Okumura Yuta、Ito Mamoru、Ariyama Hiroshi、Kusaba Hitoshi、Nakamura Masafumi、Maeda Takahiro、Baba Eishi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 6 ページ: 780-793
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0480-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human herpes virus-6-associated encephalitis/myelitis mimicking calcineurin inhibitor induced pain syndrome in allogeneic stem cell transplantation recipients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto G, Mori Y, Kato K, Shima T, Miyawaki K, Kikushige Y, Kamezaki K, Numata A, Maeda T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 24 号: 12 ページ: 2540-2548
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.07.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] E-cadherin regulates proliferation of colorectal cancer stem cells through NANOG. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Isobe T, Ariyama H, Nakano M, Kikushige Y, Takaishi S, Kusaba H, Takenaka K, Ueki T, Nakamura M, Akashi K, Baba E.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 (2) ページ: 693-703
  • DOI: 10.3892/or.2018.6464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Miyawaki. Iwasaki, T. Jiromaru, H. Kusumoto, A. Yurino, T. Sugio, Y. Uehara, J. Odawara, S. Daitoku, Y. Kunisaki, Y. Mori, Y. Arinobu, H. Tsuzuki, Y. Kikushige, T. Iino, K. Kato, K. Takenaka, T. Miyamoto, T. Maeda, *K. Akashi
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 25 ページ: 3332-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mobilization of human immature hematopoietic progenitors through combinatory use of bortezomib and immunomodulatory drugs. (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Tochigi, T. Aoki, *Y. Kikushige, T. Kamimura, Y. Ito, T. Shima, T. Yamauchi, Y. Mori, G. Yoshimoto, K. Kamezaki, K. Kato, K. Takenaka, H. Iwasaki, K. Akashi, T. Miyamoto
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105 号: 4 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2148-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced Reconstitution of Human Erythropoiesis and Thrombopoiesis in an Immunodeficient Mouse Model with Kit(Wv) Mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Yurino, K. Takenaka, T. Yamauchi, T. Nunomura, Y. Uehara, F. Jinnouchi, K. Miyawaki, Y. Kikushige, K. Kato, T. Miyamoto, H. Iwasaki, Y. Kunisaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 7 号: 3 ページ: 425-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Metabolic machineries for maintaining stemness in human acute leukemia-initiating cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Kikushige
  • 学会等名: US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematological Malignancies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ト急性白血病幹細胞における幹細胞性維持機構としての代謝特性の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊繁 吉謙
  • 学会等名: 第１回日本医学連合 若手リトリート
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊繁 吉謙
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞における幹細胞性維持機構としての分枝鎖アミノ酸経路の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊繁 吉謙
  • 学会等名: 第６回 がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] TIM-3/galectin-9 autocrine loop enhances self-renewal capacity of human leukemic stem cells through mimicking canonical Wnt signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Kikushige
  • 学会等名: 2017 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematological Malignancies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 白血病幹細胞研究の進歩と幹細胞を標的とした治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙
  • 学会等名: 日本血液学会総会 特別教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of human myeloid leukemia stem cells and leukemic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会 腫瘍別シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of human myeloid leukemia stem cells and leukemic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙
  • 学会等名: International Society of Experimental Hematology (ISEH)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会 / 招待講演