食道胃接合部腺癌におけるKRAS遺伝子増幅の意義とその悪性化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16H06259
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 副医長 (70583045)
• 研究協力者: バス アダム Dana-Faber Cancer Insitute ; 原口 郁実 公益財団法人がん研究会・がん研究所, がんゲノム研究部
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円); 2018年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2017年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2016年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: KRAS / 遺伝子増幅 / 食道胃接合部腺癌 / 胃癌 / 食道腺癌 / 食道癌 / 予後 / 分子標的治療 / MEK阻害剤 / copy number variant / 悪性度

研究成果の概要

これまでKRAS遺伝子増幅は上部消化器腺癌や卵巣癌で頻度が高いが、その意義は不明である。我々は今回野生型KRAS遺伝子増幅に注目した。このKRAS遺伝子増幅を来した細胞ではKRASタンパクの過剰発現を来たし、MEK阻害剤に抵抗性を示すことが判明した。グアニン交換因子であるSOS1, SOS2, SHP2阻害することでこの抵抗性の状態から脱することを明らかにした。KRAS遺伝子増幅を来す腫瘍においてはMEK阻害剤とSHP2阻害剤の併用が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでKRAS遺伝子増幅は上部消化器腺癌や卵巣癌で頻度が高いが、その意義は不明である。我々は今回野生型KRAS遺伝子増幅に注目した。このKRAS遺伝子増幅を来した細胞ではKRASタンパクの過剰発現を来たし、MEK阻害剤に抵抗性を示すことが判明した。グアニン交換因子であるSOS1, SOS2, SHP2阻害することでこの抵抗性の状態から脱することを明らかにした。KRAS遺伝子増幅を来す腫瘍においてはMEK阻害剤とSHP2阻害剤の併用が期待できる。KRAS遺伝子に関して変異だけでなく野生株遺伝子増幅の腫瘍悪性化メカニズムを初めて明らかにすることができ、新たな治療体系の確立が可能となる。

研究成果

• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Recent incidence trend of surgically resected esophagogastric junction adenocarcinoma and microsatellite instability status in Japanese patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Watanabe M, Toihata T, Takamatsu M, Kawachi H, Haraguchi I, Ogata Y, Yoshida N, Saeki H, Oki E, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Mine S, Hiki N, Baba H, Sano T.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 99 号: 1 ページ: 6-13
  • DOI: 10.1159/000494406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Wong GS, Watanabe M(34番目), Imamura Y(36番目), Bass AJ (34人省略)
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 24 号: 7 ページ: 968-977
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0022-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amplification of Wild-type KRAS Imparts Resistance to Crizotinib in MET Exon 14 Mutant Non?Small Cell Lung Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Bahcall M, Awad MM, Sholl LM, Wilson FH, Xu M, Wang S, Palakurthi S, Choi J, Ivanova E, Leonardi GC, Ulrich BC, Paweletz CP, Kirschmeier PT, Watanabe M, Baba H, Nishino M, Nagy RJ, Lanman RB, Capelletti M, Chambers ES, Redig AJ, VanderLaan PA, Costa DB, Imamura Y, Janne PA
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 23 ページ: 5963-5976
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0876
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative controlling nutritional status (CONUT) is useful to estimate the prognosis after esophagectomy for esophageal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Harada K, Baba Y, Kosumi K, Iwatsuki M, Kinoshita K, Nakamura K, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Karashima R, Mima K, Sawayama H, Ohuchi M, Chikamoto A, Imamura Y, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 402 ページ: 333-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy Inhibition Dysregulates TBK1 Signaling and Promotes Pancreatic Inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Imamura Y, Jenkins RW, Canadas I, Kitajima S, Aref A, Brannon A, Oki E, Castoreno A, Zhu Z, Thai T, Reibel J, Qian Z, Ogino S, Wong KK, Baba H, Kimmelman AC, Pasca Di Magliano M, Barbie DA.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 4 ページ: 520-530
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] MSI-low is an intermediate type between MSI-high and MSS in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Toihata T, Takamatsu M, Tanaka N, Mine S, Mori S, Oki E, Morita M, Baba H, Sano T, Watanabe M
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌の腫瘍占居別molecular statusの特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村裕、問端輔、峯真司、比企直樹、沖英次、森田勝、前原喜彦、馬場秀夫、佐野武、渡邊雅之
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Significance of Tumor-infiltrating CD8+and FOXP3+ T cells in esophagogastricjunction adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: 問端輔、今村裕、上月亮太郎、岡村明彦、湯田匡美、峯真司、比企直樹、佐野武、渡邊雅之
  • 学会等名: 第72回日本食道学会学術集会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌に対する胸腹部アプローチの比較検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕
  • 学会等名: 第30回 日本内視鏡外科学会総会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌の腫瘍占居部位とmolecular statusの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕
  • 学会等名: 第14回 日本消化管学会総会
• [学会発表] Molecular status changes according to tumor location in EGJ adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Imamura
  • 学会等名: The 11th International Gastrointestinal Consensus Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌におけるマイクロサテライト不安定性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕
  • 学会等名: 第117回日本外科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2017-04-27
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌におけるマイクロサテライト不安定性の特徴と予後解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2017-03-08
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌におけるマイクロサテライト不安定性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕
  • 学会等名: 第117回外科学会総会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌は腫瘍占居部位によりheterogeneousなgenetic statusを呈する (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕
  • 学会等名: 第72回 日本消化器外科学会総会
• [学会・シンポジウム開催] Clinical Congress American College of Surgeons (2016)
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2016-10-16