融合遺伝子に注目した卵巣癌の病態解明と新しい治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 16H06267
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉原 弘祐 新潟大学, 医歯学系, 研究准教授 (40547535)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,140千円 (直接経費: 17,800千円、間接経費: 5,340千円); 2018年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2017年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2016年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 融合遺伝子 / トランスレーショナルリサーチ / ゲノム医学 / 卵巣癌 / 腫瘍免疫

研究成果の概要

卵巣癌における融合遺伝子の頻度やその臨床的意義は不明であった。本研究では卵巣癌に対するRNAシークエンス解析により網羅的に融合遺伝子を同定し、その臨床的意義を明らかにすることを目的とした。卵巣明細胞癌57症例に対してRNAシークエンスを実施し、独自の融合遺伝子同定アルゴリズムを用いて、卵巣明細胞癌に特徴的な融合遺伝子プロファイルを同定するとともに、17.%の症例がキナーゼ融合遺伝子に代表される治療標的融合遺伝子を保有していることを明らかにした。さらに一部の融合遺伝子がneoantigenとして認識され、腫瘍免疫に関連していることを見出し、融合遺伝子の臨床的意義を証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

卵巣明細胞癌は日本人に多い組織型で、標準的な抗がん剤が効きにくいことが知られている。本研究では、卵巣明細胞癌の融合遺伝子プロファイルを同定することによって、新たな治療標的を同定することができ、今後の分子標的薬の開発につながる可能性がある。また融合遺伝子をneoantigenとしてとらえることで、腫瘍免疫においても、免疫チェックポイント阻害薬の有望な分子マーカーになり、高額な免疫チェックポイント阻害薬による治療対象を最適化することができる可能性があり、医療経済的にも重要な研究成果と言える。

研究成果

• [雑誌論文] Concurrent isolated retroperitoneal HGSC and STIC defined by somatic mutation analysis: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuaki、Nakaoka Hirofumi、Hata Chihiro、Yahata Natsumi、Isobe Masanori、Kameyama Hitoshi、Wakai Toshifumi、Motoyama Teiichi、Inoue Ituro、Yoshihara Kosuke、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: Diagnostic Pathology 巻: 14 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/s13000-019-0795-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel MXD4-NUTM1 fusion transcript identified in primary ovarian undifferentiated small round cell sarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Ryo、Nakaoka Hirofumi、Yoshihara Kosuke、Mori Yutaro、Yachida Nozomi、Nishikawa Nobumichi、Motoyama Teiichi、Okuda Shujiro、Inoue Ituro、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 57 号: 11 ページ: 557-563
  • DOI: 10.1002/gcc.22668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal Expansion and Diversification of Cancer-Associated Mutations in Endometriosis and Normal Endometrium (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuaki、Nakaoka Hirofumi、Yoshihara Kosuke、Ishiguro Tatsuya、Tamura Ryo、Mori Yutaro、Yamawaki Kaoru、Adachi Sosuke、Takahashi Tomoko、Kase Hiroaki、Tanaka Kenichi、Yamamoto Tadashi、Motoyama Teiichi、Inoue Ituro、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 7 ページ: 1777-1789
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Safety and Effectiveness of Abdominal Radical Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer During Pregnancy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Kosuke、Ishiguro Tatsuya、Chihara Makoto、Shima Eiri、Adachi Sosuke、Isobe Masanori、Haino Kazufumi、Yamaguchi Masayuki、Sekine Masayuki、Kashima Katsunori、Takakuwa Koichi、Nishikawa Nobumichi、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: International Journal of Gynecologic Cancer 巻: 28 号: 4 ページ: 782-787
  • DOI: 10.1097/igc.0000000000001218
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for cervical cancer harboring FGFR3-TACC3 fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Yoshihara K, Saito T, Ishimura R, Martinez-Ledesma JE, Xin H, Ishiguro T, Mori Y, Yamawaki K, Suda K, Sato S, Itamochi H, Motoyama T, Aoki Y, Okuda S, Casingal CR, Nakaoka H, Inoue I, Verhaak RGW, Komatsu M, Enomoto T.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 7 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0018-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 37 号: 9 ページ: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TumorFusions: an integrative resource for cancer-associated transcript fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Hu Xin、Wang Qianghu、Tang Ming、Barthel Floris、Amin Samirkumar、Yoshihara Kosuke、Lang Frederick M、Martinez-Ledesma Emmanuel、Lee Soo Hyun、Zheng Siyuan、Verhaak Roel G W
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 46 号: D1 ページ: D1144-D1149
  • DOI: 10.1093/nar/gkx1018
• [雑誌論文] In vivo loss-of-function screens identify KPNB1 as a new druggable oncogene in epithelial ovarian cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodama Michiko、Kodama Takahiro、Newberg Justin Y.、Katayama Hiroyuki、Kobayashi Makoto、Hanash Samir M.、Yoshihara Kosuke、Wei Zhubo、Tien Jean C.、Rangel Roberto、Hashimoto Kae、Mabuchi Seiji、Sawada Kenjiro、Kimura Tadashi、Copeland Neal G.、Jenkins Nancy A.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 号: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.1705441114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing revealed novel prognostic biomarkers and promising targets for therapy of ovarian clear cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itamochi H, Oishi T, Oumi N, Takeuchi S, Yoshihara K, Mikami M, Yaegashi N, Terao Y, Takehara K, Ushijima K, Watari H, Aoki D, Kimura T, Nakamura T, Yokoyama Y, Kigawa J, Sugiyama T.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 117 号: 5 ページ: 717-724
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.228
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sapkota Y, Steinthorsdottir V, Morris AP, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15539-15539
  • DOI: 10.1038/ncomms15539
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sox2-dependent inhibition of p21 is associated with poor prognosis of endometrial cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki K, Ishiguro T, Mori Y, Yoshihara K, Suda K, Tamura R, Yamaguchi M, Sekine M, Kashima K, Higuchi M, Fujii M, Okamoto K, Enomoto T
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 4 ページ: 632-640
  • DOI: 10.1111/cas.13196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The first nationwide Japanese multicenter study: Characterizing the cross-sectional approach to ovarian cancer genetic testing of BRCA (CHARLOTTE) (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Yoshihara, Takayuki Enomotoa, Daisuke Aoki, Yoh Watanabe, Junzo Kigawa, Nobuhiro Takeshima, Keita Fujikawa, Kana Hattori, Hitoshi Tsuda, Toru Sugiyama
  • 学会等名: Society of Gynecologic Oncology 50th annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] オミックスデータ解析から婦人科悪性腫瘍の起源を探る (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉原弘祐
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子発現プロファイルに基づいた卵巣癌の予後予測モデルの構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉原弘祐、榎本隆之、日本漿液性卵巣癌研究グループ
  • 学会等名: 第6回婦人科がんバイオマーカー研究会
• [学会発表] Integrated analysis of genomic and transcriptomic data in ovarian clear cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Yoshihara
  • 学会等名: 日韓台シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 卵巣癌における相同組換え修復異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉原弘祐
  • 学会等名: 第135回関東連合産科婦人科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 婦人科癌ゲノミクスの現状と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉原弘祐
  • 学会等名: JSAWI 2018 annual symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic mutations on cancer-associated genes in endometriosis and normal uterine endometrium (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Yoshihara
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of novel therapeutically targetable fusion transcripts in ovarian clear cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Yoshihara, Yutaro Mori, Kaoru Yamawaki, Tatsuya Ishiguro, Takayuki Enomoto
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 卵巣明細胞癌における新規治療標的融合遺伝子の網羅的探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉原 弘祐、田村 亮、森 裕太郎、山脇 芳、須田 一暁、石黒 竜也、榎本 隆之
  • 学会等名: 第16回日本婦人科がん分子標的研究会
• [学会発表] Synthetic lethality in ovarian cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Yoshihara
  • 学会等名: The 5th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The significance of activated PI3K/AKT pathway in FGFR3-TACC3 fusion positive cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Tamura
  • 学会等名: American Association of Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of therapeutically targetable FGFR-fusion genes in cervical cancer through RNA sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Tamura
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 広島県立総合体育館（広島県広島市）
  • 国際学会