過剰なDNA複製を抑制する分子機構の同定とその破綻による発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06271
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (70726752)
• 研究協力者: 石丸 直澄 ; 工藤 保誠 ; 新垣 理恵子 ; 河合 秀彦
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
• キーワード: DNA複製 / ユビキチン / タンパク分解 / siRNAライブラリー / 実験腫瘍学 / siRNAライブラリ

研究成果の概要

DNA複製は一回の細胞周期当たり一度に規定されており、その破綻は染色体数の異常な増加を誘導する。染色体数の異常増加は癌の特徴の一つであり、この制御機構の詳細な理解は非常に重要と考えられる。本研究ではその新規の制御機構をゲノム規模のsiRNAライブラリーを用いることで明らかにしようとするものである。本研究結果より、個々の遺伝子の発現をsiRNAで抑制しただけでは既知の経路以外にはDNA再複製が誘導されないことが明らかとなった。逆にDNA再複製を誘導した状態ではいくつかの遺伝子の発現抑制がDNA再複製を減少させることが明らかとなり、新規のDNA再複製関連因子が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で着目するDNA再複製と呼ばれる現象は染色体数の異常な増加を引き起こすことから発癌や癌の進展に関与する可能性があり、癌の生物学を理解する上で重要な生命現象と考えられる。一方で癌細胞に持続的にDNA再複製を誘導すると細胞老化を引き起こし、細胞死に至ることから、癌の治療法としても可能性を有しており、その制御機構の解明は非常に意義深いと考えられる。本研究成果によって同定した新規のDNA再複製制御機構が発癌及び癌の進展の理解、癌の治療法の開発の新たな分子基盤となりうると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Invasion-related factors as potential diagnostic and therapeutic targets in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Siriwardena SBSM, Tsunematsu T, Qi G, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 号: 5 ページ: 1462-1462
  • DOI: 10.3390/ijms19051462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The microRNA-15a-PAI-2 axis in cholangiocarcinoma-associated fibroblasts promotes migration of cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Utaijaratrasmi Penkhae、Vaeteewoottacharn Kulthida、Tsunematsu Takaaki、Jamjantra Pranisa、Wongkham Sopit、Pairojkul Chawalit、Khuntikeo Narong、Ishimaru Naozumi、Sirivatanauksorn Yongyut、Pongpaibul Ananya、Thuwajit Peti、Thuwajit Chanitra、Kudo Yasusei
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 17 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12943-018-0760-x
  • NAID: 120006714441
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aurora Kinase Inhibitors In Head And Neck Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qi G, Liu J, Mi S, Tsunematsu T, Jin S, Shao W, Liu T, Ishimaru N, Tang B, Kudo Y.
  • 雑誌名: Curr Top Med Chem. 巻: － 号: 3 ページ: 199-213
  • DOI: 10.2174/1568026618666180112163741
  • NAID: 120006729373
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NF-κB2 Controls the Migratory Activity of Memory T Cells by Regulating Expression of CXCR4 in a Mouse Model of Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Sprent J, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 11 ページ: 2193-2202
  • DOI: 10.1002/art.40230
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a clear cell odontogenic carcinoma cell line with EWSR1-ATF1 fusion gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kujiraoka S, Tsunematsu T, Sato Y, Yoshida M, Tohyama R, Tanaka M, Kobayashi Y, Kondo T, Ushio A, Otsuka K, Kurosawa M, Saito M. Yamada A, Arakaki R, Nagai H, Nikai H, Takeuchi K, Nagao T, Miyamoto Y, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Oral Oncol. 巻: 69 ページ: 46-55
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2017.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human odontogenic epithelial cells derived from epithelial rests of Malassez possess stem cell properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Fujiwara N, Yoshida M, Takayama Y, Kujiraoka S, Qi G, Kitagawa M, Kondo T, Yamada A, Arakaki R, Miyauchi M, Ogawa I, Abiko Y, Nikawa H, Murakami S, Takata T, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 96(10) 号: 10 ページ: 1063-1075
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.85
  • NAID: 120006718349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oral environment and cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tada H, Fujiwara N, Tada Y, Tsunematsu T, Miyake Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Genes Environ. 巻: 1 号: 1 ページ: 38-13
  • DOI: 10.1186/s41021-016-0042-z
  • NAID: 120006937648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ameloblastin induces tumor suppressive phenotype and enhances chemosensitivity to doxorubicin via Src-Stat3 inactivation in osteosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kudo Y, Iizuka S, Tsunematsu T, Umehara H, Shrestha M, Matsuo T, Kubo T, Shimose S, Arihiro K, Ogawa I, Ochi M, Takata T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 40187-40187
  • DOI: 10.1038/srep40187
  • NAID: 120006534974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DNAライセンシング因子CDT1の新規ユビキチン分解機構とその意義の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明、工藤保誠、山田安希子、新垣理恵子、小川博久、常山幸一、石丸直澄
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] タンパク質のユビキチン分解を介した細胞周期と分化の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 石丸 直澄, 工藤 保誠
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 多能性幹細胞におけるユビキチンプロテアソーム経路による未分化性維持機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 工藤 保誠, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第59回日本歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Chromosome passenger complex protein, Borealin is regulated by APC/CCdh1 ubiquitin ligase and maintains pluripotent state in pluripotent stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Tsunematsu, Naozumi Ishimaru, Yasusei Kudo
  • 学会等名: Gordon research conference 2017, cell growth and proliferation
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児性癌細胞におけるユビキチンプロテアソーム経路による未分化性維持機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 工藤 保誠, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 常山 幸一, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 癌の発生・進展に関する分子病理学的研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体パッセンジャー複合体タンパク質Borealinのユビキチン分解の意義とその癌化への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明、工藤保誠、山田安希子、新垣理恵子、小川博久、常山幸 一、石丸直澄
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会