リソソームでの自然免疫系と代謝系のクロストークに関わる分子細胞基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06388
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 研究期間 (年度): 2016-05-31 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 183,170千円 (直接経費: 140,900千円、間接経費: 42,270千円); 2020年度: 35,100千円 (直接経費: 27,000千円、間接経費: 8,100千円); 2019年度: 38,090千円 (直接経費: 29,300千円、間接経費: 8,790千円); 2018年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円); 2017年度: 32,110千円 (直接経費: 24,700千円、間接経費: 7,410千円); 2016年度: 44,850千円 (直接経費: 34,500千円、間接経費: 10,350千円)
• キーワード: 自然免疫 / Toll様受容体 / Toll-like receptor / 免疫学

研究成果の概要

リソソームは、核酸の分解、Toll様受容体（TLR）による核酸認識、および代謝センサーmTORC1による代謝産物監視の場である。本研究は、リソソームにおける代謝系と自然免疫系のクロストークを解析した。1重鎖RNA、2重鎖RNAのセンサーであるTLR7、TLR3がI型インターフェロン産生を誘導する際に、mTORC1の活性化を必要とするが、TLRとmTORC1との相互作用にはArl8b、Rab7a依存性のリソソーム細胞内移行が必須であることを示した。本研究で、リソソームの代謝系による核酸センサーの制御におけるリソソームの細胞内移行の役割が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

単なる老廃物処理場と考えられてきたリソソームが、細胞の代謝状態を監視し代謝異常に対する細胞応答を決定する「司令塔」としても機能していることが分かりつつある。本研究では、リソソームに局在する核酸特異的TLRと代謝産物、あるいはmTORC1との相互作用に注目し、核酸特異的TLRがリソソームでの核酸代謝異常に対する細胞応答の誘導に関与することを示した。この結果は、リソソームの機能解明に貢献することが期待される。

評価記号

検証結果 (区分)

A

研究成果

• [雑誌論文] The impact of cell maturation and tissue microenvironments on the expression of endosomal Toll-like receptors in monocytes and macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Reuter T, Hiranuma R, Shibata T, Fukui R, Motoi Y, Murakami Y, Tsukamoto H, Yamazaki S, Liu K, Saitoh SI, Latz E, Miyake K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 32 号: 12 ページ: 785-798
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phospholipase A2 from bee venom increases poly(I:C)-induced activation in human keratinocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Akina、Tomono Susumu、Yamazaki Tatsuya、Inui Masanori、Morita Naoko、Ichimonji Isao、Takagi Hidekazu、Nagaoka Fumiaki、Matsumoto Misako、Ito Yasuhiko、Yanagishita Takeshi、Miyake Kensuke、Watanabe Daisuke、Akashi-Takamura Sachiko
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 371-383
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
  • 雑誌名: International immunology. 巻: 31 号: 3 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endolysosomal compartments as platforms for orchestrating innate immune and metabolic sensors (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Saitoh Shin‐ichiroh、Sato Ryota、Shibata Takuma、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 106 号: 4 ページ: 853-862
  • DOI: 10.1002/jlb.mr0119-020r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ADP-ribosylation factor-like 8b is required for the development of mouse models of systemic lupus erythematosus (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Shin-Ichiroh、Saitoh Yoshiko Mori、Kontani Kenji、Sato Katsuaki、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 4 ページ: 225-237
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 19 号: 10 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cleavage of Toll-Like Receptor 9 Ectodomain Is Required for In Vivo Responses to Single Strand DNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ryutaro、Yamamoto Chikako、Matsumoto Fumi、Onji Masahiro、Shibata Takuma、Murakami Yusuke、Kanno Atsuo、Hayashi Takuto、Tanimura Natsuko、Yoshida Nobuaki、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1491-1491
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 2 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Herpes Simplex Virus 1 VP22 Inhibits AIM2-Dependent Inflammasome Activation to Enable Efficient Viral Replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Y, Ichinohe T, Sato R, Miyake K, Okano T, Suzuki T, Koshiba T, Koyanagi N, Tsuda S, Watanabe M, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 23 号: 2 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic Variants in CNPY3 , Encoding an Endoplasmic Reticulum Chaperone, Cause Early-Onset Epileptic Encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Mutoh Hiroki、Kato Mitsuhiro、Akita Tenpei、Shibata Takuma、Wakamoto Hiroyuki、Ikeda Hiroko、Kitaura Hiroki、Aoto Kazushi、Nakashima Mitsuko、Wang Tianying、Ohba Chihiro、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Kakita Akiyoshi、Miyake Kensuke、Fukuda Atsuo、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 102 号: 2 ページ: 321-329
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh SI, Abe F, Kanno A, Tanimura N, Mori Saitoh Y, Fukui R, Shibata T, Sato K, Ichinohe T, Hayashi M, Kubota K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kikko Y, Katada T, Kontani K and Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 1592-1592
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01687-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement of glycosylation machinery in TLR responses revealed by CRISPR/Cas9 screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Shibata Takuma、Tanaka Yu、Kato Chiharu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Shimizu Eigo、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 8 ページ: 347-355
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arl8b is required for lysosomal degradation of maternal proteins in the visceral yolk sac endoderm of mouse embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Hashimoto K, Yamaguchi Y, Saitoh SI, Sugiura Y, Motoi Y, Honda K, Kikko Y, Ohata S, Suematsu M, Miura M, Miyake K, Katada T and Kontani K
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 130 号: 20 ページ: 3568-3577
  • DOI: 10.1242/jcs.200519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Saitoh SI, Sato R, Miyake K.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 44042-44054
  • DOI: 10.1038/srep44042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging roles of the processing of nucleic acids and Toll-like receptors in innate immune responses to nucleic acids (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 101 号: 1 ページ: 135-142
  • DOI: 10.1189/jlb.4mr0316-108r
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selectivity of Human TLR9 for Double CpG Motifs and Implications for the Recognition of Genomic DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Pohar J, Yamamoto C, Fukui R, Cajnko MM, Miyake K, Jerala R, Bencina M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 号: 5 ページ: 2093-2104
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600757
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 42413-42413
  • DOI: 10.1038/srep42413
  • NAID: 120007135019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guanosine and its modified derivatives are endogenous ligands for TLR7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Ohto U, Nomura S, Kibata K, Motoi Y, Zhang Y, Murakami Y, Fukui R, Ishimoto T, Sano S, Ito T, Shimizu T, Miyake K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: - 号: 5 ページ: 211-222
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv062
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marginal zone B cells exacerbate endotoxic shock via interleukin-6 secretion induced by Fcα/μR-coupled TLR4 signalling (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Sato K, Totsuka N, Fujiyama S, Fujimoto M, Miyake K, Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms11498
  • NAID: 120007135503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nucleic acid-sensing TLRs and autoimmunity: novel insights from structural and cell biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Pelka K, Shibata T, Miyake K, Latz E
  • 雑誌名: Immunol Rev 巻: 269 号: 1 ページ: 60-75
  • DOI: 10.1111/imr.12375
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanji, H., Ohto, U., Motoi, Y., Shibata, T., Miyake, K., & Shimizu, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 113 号: 11 ページ: 3012-3017
  • DOI: 10.1073/pnas.1516000113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structure of NOD2 and its implications in human disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 11813-11813
  • DOI: 10.1038/ncomms11813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Ohto U, Shibata T, Krayukhina E, Taoka M, Yamauchi Y, Tanji H, Isobe T, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 4 ページ: 737-748
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.011
  • 査読あり
• [学会発表] 核酸に対する自然免疫応答と炎症性疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介
  • 学会等名: 医薬品研究開発にかかる発表会・セミナー （富山県薬事総合開発研究センター）
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms controlling innate immune responses to nucleic acids (2020)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介
  • 学会等名: 日米医学 第22回EID会議
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 炎症による単球・マクロファージ増殖の分子基盤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke MIYAKE
  • 学会等名: The 3rd annual Chiba-UCSD symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke MIYAKE
  • 学会等名: 5th workshop in biosciences, International Alliance of Research Internship (IARI) 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke MIYAKE
  • 学会等名: The 26th international symposium on molecular cell biology of macrophages (MMCB2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke MIYAKE
  • 学会等名: 52nd annual meeting of the society for leukocyte biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 核酸特異的Toll様受容体と自己免疫疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 3rd annual Chiba-UCSD symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: International Union of Biochemistry and Molecular Biology 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: 51st annual meeting of the society for leukocyte biology and 15th biennial meeting of the international endotoxin and innate immunity society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 9th Asian congress of pediatric infectious diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 47th annual meeting of the Japanese society for immunology
  • 国際学会 / 招待講演