全てのヒト骨髄性腫瘍が依存する、新規がん幹細胞維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06391
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• 研究分担者: 竹中 克斗 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301295) ; 菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 講師 (40619706) ; 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部(藤沢), 教授 (60338217) ; 宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324) ; 国崎 祐哉 九州大学, 大学病院, 准教授 (80737099)
• 研究期間 (年度): 2016-05-31 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 154,050千円 (直接経費: 118,500千円、間接経費: 35,550千円); 2020年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円); 2019年度: 30,160千円 (直接経費: 23,200千円、間接経費: 6,960千円); 2018年度: 27,300千円 (直接経費: 21,000千円、間接経費: 6,300千円); 2017年度: 26,520千円 (直接経費: 20,400千円、間接経費: 6,120千円); 2016年度: 41,080千円 (直接経費: 31,600千円、間接経費: 9,480千円)
• キーワード: 白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 / メタボローム / アミノ酸代謝 / シグナル / 骨髄系腫瘍 / 自己複製能力 / 代謝 / がん幹細胞 / エピゲノム / 微小環境

研究成果の概要

我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM-3シグナル解明に加えて、新規のヒト骨髄系白血病幹細胞が依存する幹細胞性維持機構の解明に取り組んだ。その結果、複数の白血病幹細胞が依存する細胞生物学特性および、それらを標的とした新規治療標的分子の導出に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から得られた知見は、ヒト骨髄性腫瘍において、TIM-3シグナルを含めて白血病幹細胞を標的とした治療戦略の合理性を担保するものである。さらに複数のプロジェクトを有機的に結合させることで、新規のヒト白血病幹細胞特異的な治療標的分子群を同定することに成功し、今後の新規研究への発展性も高い研究を遂行することができたと考えられる。

評価記号

検証結果 (区分)

A

研究成果

• [雑誌論文] Aromatase is a novel neo-substrate of cereblon responsible for immunomodulatory drugs-induced thrombocytopenia. Tochigi T, Miyamoto T, Hatakeyama K, Sakoda T, Ishihara D, Irifune H, Shima T, Kato K, Maeda T, Ito T, Handa H, Akashi K, Kikushige Y. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tochigi T, Miyamoto T, Hatakeyama K, Sakoda T, Ishihara D, Irifune H, Shima T, Kato K, Maeda T, Ito T, Handa H, Akashi K, Kikushige Y.
  • 雑誌名: Blood. 巻: - 号: 24 ページ: 2146-2158
  • DOI: 10.1182/blood.2019003749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 19 ページ: 1661-1672
  • DOI: 10.1182/blood.2019002194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a novel CD30 + B cell subset producing GM-CSF and its possible link to the pathogenesis of systemic sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashioka K, Kikushige Y, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Kikukawa M, Akahoshi M, Arinobu Y, Horiuchi T, Akashi K, Niiro H.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: 201 号: 3 ページ: 233-243
  • DOI: 10.1111/cei.13477
  • 査読あり
• [雑誌論文] TKIs induce alternative spliced BCR-ABLIns35bp variant via inhibition of RNA polymerase Ⅱ on genomic BCR-ABL. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuda J, Odawara J, Minami M, Muta T, Kohno K, Tanimoto K, Eto T, Shima T, Kikushige Y, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Minami Y, Ohkawa Y, Akashi K, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 7 ページ: 2361-2373
  • DOI: 10.1111/cas.14424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurable residual disease after the first consolidation predicts the outcomes of patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Henzan Hideho、for the Fukuoka Blood & Marrow Transplantation Group (FBMTG)、Takase Ken、Kamimura Tomohiko、Mori Yasuo、Yoshimoto Goichi、Iwasaki Hiromi、Nagafuji Koji、Ogawa Ryosuke、Eto Tetsuya、Uchida Naoyuki、Fujisaki Tomoaki、Kato Koji、Minami Mariko、Kikushige Yoshikane、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 3 ページ: 349-360
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02911-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Kochi Y, Nakai W, Mizuno H, Baba T, Habu K, Sawada N, Tsunoda H, Shima T, Miyawaki K, Kikushige Y, Mori Y, Miyamoto T, Maeda T, Akashi K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 18 号: 9 ページ: 1555-1564
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifies Leukemia-Specific Dependence on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell. 巻: 33 号: 3 ページ: 386-400
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dedifferentiation process driven by TGF-beta signaling enhances stem cell properties in human colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Michitaka、Kikushige Yoshikane、Miyawaki Kohta、Kunisaki Yuya、Mizuno Shinichi、Takenaka Katsuto、Tamura Shingo、Okumura Yuta、Ito Mamoru、Ariyama Hiroshi、Kusaba Hitoshi、Nakamura Masafumi、Maeda Takahiro、Baba Eishi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 6 ページ: 780-793
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0480-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial-mesenchymal transition is activated in CD44-positive malignant ascites tumor cells of gastrointestinal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Michitaka、Ito Mamoru、Tanaka Risa、Ariyama Hiroshi、et al.,
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 11 ページ: 3461-3470
  • DOI: 10.1111/cas.13777
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1+ TIM-3+ T cells in malignant ascites predict prognosis of gastrointestinal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Michitaka、Ito Mamoru、Tanaka Risa、Yamaguchi Kyoko、Ariyama Hiroshi、Mitsugi Kenji、Yoshihiro Tomoyasu、Ohmura Hirofumi、Tsuruta Nobuhiro、Hanamura Fumiyasu、Sagara Kosuke、Okumura Yuta、Nio Kenta、Tsuchihashi Kenji、Arita Shuji、Kusaba Hitoshi、Akashi Koichi、Baba Eishi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 9 ページ: 2986-2992
  • DOI: 10.1111/cas.13723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microenvironmental immune cell signatures dictate clinical outcomes for PTCL-NOS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugio T, Miyawaki K, Kato K, Sasaki K, Yamada K, Iqbal J, Miyamoto T, Ohshima K, Maeda T, Miyoshi H, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 17 ページ: 2242-2252
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018018754
  • NAID: 40021890654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of central/effector memory T cells and Th1 polarization in malignant melanoma patients treated with anti-PD-1 antibody. (2018)
  • 著者名/発表者名: (3)Yamaguchi K, Mishima K, Ohmura H, Hanamura F, Ito M, Nakano M, Tsuchihashi K, Ota SI, Wada N, Uchi H, Ariyama H, Kusaba H, Niiro H, Akashi K, Baba E
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 10 ページ: 3032-3042
  • DOI: 10.1111/cas.13758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoiesis by iPSC-derived hematopoietic stem cells of aplastic anemia that escape cytotoxic T-cell attack (2018)
  • 著者名/発表者名: Espinoza J. Luis、Elbadry Mahmoud I.、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Harada Kenichi、Nakagawa Noriharu、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Hassanein Hassan A.、Khalifa A. Noreldin Amal、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Akatsuka Yoshiki、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 2 号: 4 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017013342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karube K, Miyawaki K, Kato K, Akashi K, , Campo E et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 3 ページ: 675-684
  • DOI: 10.1038/leu.2017.251
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative analysis of pulmonary hypertension in patients treated with imatinib, nilotinib and dasatinib. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Minami, T. Arita, H. Iwasaki, T. Muta, T. Aoki, K. Aoki, S. Yamasaki, T. Matsushima, K. Kato, K. Takenaka, K. Tanimoto, T. Kamimura, R. Ogawa, K. Akashi, *T. Miyamoto
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 177 号: 4 ページ: 578-587
  • DOI: 10.1111/bjh.14608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Miyawaki. Iwasaki, T. Jiromaru, H. Kusumoto, A. Yurino, T. Sugio, Y. Uehara, J. Odawara, S. Daitoku, Y. Kunisaki, Y. Mori, Y. Arinobu, H. Tsuzuki, Y. Kikushige, T. Iino, K. Kato, K. Takenaka, T. Miyamoto, T. Maeda, *K. Akashi
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 25 ページ: 3332-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a human clonogenic progenitor with strict monocyte differentiation potential: A counterpart of mouse cMoPs (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawamura S, Onai N, Miya F, Sato T, Tsunoda T, Kurabayashi K, Yotsumoto S, Kuroda S, Takenaka K, Akashi K, Ohteki T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 46 号: 5 ページ: 835-848
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.04.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chd2 regulates chromatin for proper gene expression toward differentiation in mouse embryonic stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Semba Yuichiro、Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Oki Shinya、Meno Chikara、Ueda Jun、Yamagata Kazuo、Suzuki Atsushi、Onimaru Mitsuho、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Akashi Koichi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 15 ページ: 8758-8772
  • DOI: 10.1093/nar/gkx475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent detection of alternatively spliced BCR-ABL variant results in a failure to achieve deep molecular response (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuda Junichiro、Miyamoto Toshihiro、Odawara Jun、Ohkawa Yasuyuki、Semba Yuichiro、Hayashi Masayasu、Miyamura Koichi、Tanimoto Mitsune、Yamamoto Kazuhito、Taniwaki Masafumi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 11 ページ: 2204-2212
  • DOI: 10.1111/cas.13353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual inhibition of EZH1/2 breaks the quiescence of leukemia stem cells in acute myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita S, et al.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 32 号: 4 ページ: 855-864
  • DOI: 10.1038/leu.2017.300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Graft-versus-host disease targets ovary and causes female infertility in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Shimoji, D. Hashimoto, H. Tsujigiwa, K. Miyawaki, K. Kato, S. Takahashi, R. Ogasawara, T. Jiromaru, H. Iwasaki, T. Miyamoto, K. Akashi, *T. Teshima
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 9 ページ: 1216-1225
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-728337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calreticulin mutation does not contribute to disease progression in essential thrombocythemia by inhibiting phagocytosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Daitoku, K. Takenaka, T. Yamauchi, A. Yurino, F. Jinnouchi, T. Nunomura, T. Eto, T. Kamimura, M. Higuchi, N. Harada, N. Saito, T. Miyamoto, H. Iwasaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 号: 9 ページ: 817-825
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mogamulizumab Treatment Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Induces Severe Acute Graft-versus-Host Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugio T, Kato K, Aoki T, Ohta T, Saito N, Yoshida S, Kawano I, Henzan H, Kadowaki M, Takase K, Muta T, Miyawaki K, Yamauchi T, Shima T, Takashima S, Mori Y, Yoshimoto G, Kamezaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Ogawa R, Ohno Y, Eto T, Kamimura T, Miyamoto T, Akashi K.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 号: 9 ページ: 1608-1614
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Reconstitution of Human Erythropoiesis and Thrombopoiesis in an Immunodeficient Mouse Model with Kit(Wv) Mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Yurino, K. Takenaka, T. Yamauchi, T. Nunomura, Y. Uehara, F. Jinnouchi, K. Miyawaki, Y. Kikushige, K. Kato, T. Miyamoto, H. Iwasaki, Y. Kunisaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 7 号: 3 ページ: 425-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 白血病幹細胞研究の進歩と治療開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第118回 日本内科学会 総会 会長講演
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of residual TIM-3+ LSC is a promising approach to predict the clinical outcome of allo-SCT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Kikushige, Koichi Akashi
  • 学会等名: 25th Congress of European Hematology Association, EHA-JSH joint symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem Cells in Acute Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Kikushige, Koichi Akashi
  • 学会等名: 11th Eurasian Hematology-Oncology Congress, EHOG-JSH joint symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙 赤司浩一
  • 学会等名: 第８２回日本血液学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙 赤司浩一
  • 学会等名: 第７９回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト急性白血病に共通する幹細胞性維持機構としてのアミノ酸代謝経路の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙 赤司浩一
  • 学会等名: 第９３回日本生化学学会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Stem Cells in Human Acute Leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: Irv Weissman's symposium（Stanford University）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞の進歩：メタボローム解析が明らかにした新しい幹細胞性維持機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とするプレシジョンメディシンと腫瘍循環器学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第1回日本腫瘍循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Human Myeloid Leukemia Stem Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: ICKSH2018 & 59th Annual Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞研究の進歩と治療開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第114回日本内科学会総会・講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞研究の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトがん幹細胞研究の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The TIM-3/Gal-9 autocrine signaling is critical for myeloid leukemia develop ment from pre-leukemic phases (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] An Autocrine Loop Involving β-Catenin Pathway is Critical for Development of Human Myeloid Leukemia Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: The 47th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-08
• [学会発表] Targeting leukemic stem cells to cure AML patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: The 14th National Congress of Hematology
  • 発表場所: 蘇州
  • 年月日: 2016-10-28
• [学会発表] 幹細胞コンセプト導入による造血器腫瘍根治への挑戦 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第17回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-08-06
• [学会発表] TIM-3/Galectin-9 axis is a potential therapeutic target for human myeloid leukemia stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-07-29
• [学会発表] TIM-3 and Its Ligand, Galectin-9, Constitute an Autocrine Loop Universally Critical for Development of Human Myeloid Leukemia Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 浦安
  • 年月日: 2016-07-23
• [学会発表] A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of hu- man myeloid leukemia stem cells and leukemic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: THE 41st 1NAITO CONFERENCE
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] ヒト白血病幹細胞研究の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-05-31