シスチン輸送体xCTの抑制によるＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓの誘導と腫瘍抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H06648
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 小林 翔 山形大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10779490)
• 研究協力者: 藤井 順逸 山形大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00222258) ; 本間 拓二郎 山形大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70743566)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: グルタチオン / システイン / xCT / ferroptosis / マクロファージ / オフタルミン酸 / プロテオミクス / ｘＣＴ / Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ / 癌 / シスチン輸送体 / セレン

研究成果の概要

LC-MSによるチオール類と酸化ストレスマーカーのオフタルミン酸の一斉測定系を確立し、絶食時のマウスの血漿と肝臓ではグルタチオンが減少する一方で、オフタルミン酸は上昇することを明らかにした。本法を用いてxCT遺伝子欠損マウス由来マクロファージの解析を行った結果、この細胞は通常培養条件下においてシステインとグルタチオンが枯渇し、酸化ストレスが高い状態にもかかわらず、数日間生存できることがわかった。この結果はマクロファージがグルタチオンに依存しない細胞生存機構を有することを示唆する。また、一酸化窒素産生能はxCT遺伝子欠損により低下することが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Helmholtz Zentrum Muenchen(ドイツ)
• [雑誌論文] The ferroptosis inducer erastin irreversibly inhibits system xc- and synergizes with cisplatin to increase cisplatin’s cytotoxicity in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato, M., Kusumi, R., Hamashima, S., Kobayashi, S., Sasaki, S., Komiyama, Y., Izumikawa, T., Conrad, M., Bannai, S., and Sato. H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 968-968
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19213-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The viability of primary hepatocytes in maintained under a low cysteine-glutathione redox state with a marked elevation in ophthalmic acid production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee, J., Kang, E. S., Kobayashi, S., Homma, T., Sato, H., Seo, H. G., and Fujii, J.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 361 号: 1 ページ: 178-191
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased reproductive performance in xCT-knockout male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamashima, S., Homma, T., Kobayashi, S., Ishii, N., Kurahashi, T., Watanabe, R., Kimura, N., Sato, H., and Fujii, J.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 巻: 51 号: 9-10 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1080/10715762.2017.1388504
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased ophthalmic acid production is supported by amino acid catabolism under fasting conditions in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Kobayashi, Jaeyong Lee, Toshifumi Takao, Junichi Fujii.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 491 号: 3 ページ: 649-655
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.07.149
  • 査読あり
• [雑誌論文] xCT deficiency aggravates acetaminophen-induced hepatotoxicity under inhibition of the transsulfuration pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Eun Sil Kang, Jaeyong Lee, Takujiro Homma, Toshihiro Kurahashi, Sho Kobayashi, Atsunori Nabeshima, Sohsuke Yamada, Han GeuK Seo, Satoshi Miyata, Hideyo Sato, Junichi Fujii
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 51 号: 1 ページ: 80-90
  • DOI: 10.1080/10715762.2017.1282157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] マクロファージの酸化ストレス防御とNO産生におけるシスチン・グルタミン酸トランスポーターの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林翔、浜島真司、本間拓二郎、藤井順逸、佐藤英世
  • 学会等名: 第17回日本NO学会
• [学会発表] xCT欠損によりグルタチオン・レドックスバランスに障害のあるマクロファージの細胞培養系における性質 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林翔、浜島真司、本間拓二郎、佐藤英世、藤井順逸
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第83回例会
• [学会発表] Macrophages from xCT-deficient mice survive under low cysteine/glutathione redox conditions with high oxidative stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Kobayashi , Shinji Hamashima, Takujiro Homma, Junichi Fujii, Hideyo Sato
  • 学会等名: OCC World Congress 2017 and Annual SFRR-E Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 絶食によるアミノ酸代謝の亢進はオフタルミン酸合成を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林翔、李在勇、高尾敏文、藤井順逸
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 肝臓へのシステイン供給におけるxCTとTranssulfuration経路の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林翔、姜恩實、李在勇、本間拓二郎、倉橋敏裕、徐漢克、佐藤英世、藤井順逸
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター会議棟、仙台市、宮城県
  • 年月日: 2016-08-30
• [備考] 山形大学大学院 医学系研究科 生命環境医化学専攻 生化学・分子生物学講座
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/BiochemII/b2.html