難治性卵巣明細胞癌のTOP2A遺伝子増幅例に対する新規治療薬の探索

• 研究課題/領域番号: 16H06907
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 卵巣明細胞癌 / 染色体17番長腕増幅 / シスプラチン耐性 / PDK2 / 染色体17番長腕 / プラチナ抵抗性 / stemness / TP53 / TOP2A

研究成果の概要

卵巣明細胞癌のゲノム解析により再発に寄与する遺伝子増幅領域（chr17q21－24）を同定し、この領域のTOP2A着目したが、卵巣癌治療薬のキードラッグであるシスプラチンに対してTOP2Aを阻害してもさらに耐性になるという想定と逆の結果となった。そこでピルビン酸脱水素酵素のPDK2に着目し、PDK2の活性化が活性酸素種ROSを抑え、明細胞癌のアポトーシス機能を抑制し、シスプラチン耐性に寄与することを確認した。さらにPDK2を抑制する薬剤DCAがシスプラチンとの併用で、ROS産生を高め、ミトコンドリア膜電位を抑制し、細胞死を誘導するすることでシスプラチンの感受性が改善されることを確認した。

研究成果

• [学会発表] Is the mesenchymal transition subtype more responsive to dose dense taxane chemotherapy combined with carboplatin (ddTC) than to conventional taxane and carboplatin chemotherapy (TC) in high grade serous ovarian carcinoma? A survey of Japanese Gynecology Oncology Group study (JGOG3016A1) (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryusuke Murakami, Noriomi Matsumura, Hiroshi Tanabe, Hirofumi Michimae, Mayu Yunokawa, Haruko Iwase, Motoi Sasagawa, Toshiaki Nakamura, Osamu Tokuyama, Masashi Takano, Toru Sugiyama, Takashi Sawasaki, Seiji Isonishi, Kazuhiro Takehara, Hidekatsu Nakai, Aikou Okamoto, Masaki Mandai, Ikuo Konishi
  • 学会等名: ASCO2017, J Clin Oncol 35, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] PDK2 contributes to the platinum resistance of ovarian clear cell carcinoma accompanied by chromosome 17q amplification (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Kitamura, Ken Yamaguchi, Ryusuke Murakami, Kaoru Abiko Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Noriomi Matsumura, Masaki Mandai
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] The investigation for overcoming platinum resistance of Ovarian Clear Cell Carcinoma with chromosome 17q amplification (2016)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Kitamura, Ken Yamaguchi, Ryusuke Murakami, Kaoru Abiko, Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Noriomi Matsumura
  • 学会等名: がんプロ 5大学連携 香港合同教育セミンター
  • 発表場所: プリンスオブウェールズ病院, Chinese University Hong Kong
  • 年月日: 2016-10-28
  • 国際学会