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肝炎ウイルス複製の抑制に関わる内在性シグナル経路についての比較ウイルス学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 16H07462
研究種目

研究活動スタート支援

配分区分補助金
研究分野 ウイルス学
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

山根 大典  公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主席研究員 (60782761)

研究期間 (年度) 2016-08-26 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードRNAウイルス / 先天性免疫応答 / ウイルス複製 / 肝細胞 / ウィルス / 感染症 / シグナル伝達 / 免疫学
研究実績の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)は患者肝臓内において複製レベルが低く抑えられていることが知られているが、ウイルスの細胞培養に用いられるHuh-7細胞等の肝臓由来細胞株は抗ウイルスシグナルが欠損または減弱しているため、肝臓内に発現するどのような宿主抗ウイルスシグナルがウイルス複製を抑制しているのかは未解明であった。そこで、正常な抗ウイルスシグナルを保持する稀な不死化肝細胞株であるPH5CH8細胞を用い、宿主RNAセンサータンパク質であるRIG-I様受容体やToll-様受容体の他、それらのシグナル伝達に関わるアダプター分子や転写因子をshRNAやCRISPR/Cas9を用いてノックダウンまたはノックアウトすることで抗ウイルスシグナル経路のマッピングを行なった。これらの細胞におけるHCVおよびA型肝炎ウイルス(HAV)の複製効率を評価したところ、これまで重要と考えられてきたRIG-I様受容体やToll-様受容体は肝細胞においてはウイルス複製の抑制にあまり寄与していないことが判明した。その一方で、抗ウイルス応答を介在することが知られている宿主転写因子がRIG-I/Toll様受容体とは異なる経路を介してウイルス複製を強力に抑制していることが明らかとなった。さらにRNAシークエンスを用いたtranscriptome解析により、この転写因子が標的とする新規抗ウイルス因子群を多数同定し、これらの標的因子がウイルス感染の初期段階を抑制していることを見出した。これらの標的宿主因子の中にはHAV、HCV、デングウイルスすべてに対して抗ウイルス活性を有するものが見出されたことから、今後これらの宿主因子の作用機序を追究することで、多くのRNAウイルスに対し普遍的に働効果のある治療法の開発へと繋がる可能性が示唆された。本研究により肝細胞における新規の抗ウイルス応答シグナル経路の重要な一端が明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Differential hepatitis C virus RNA target site selection and host factor activities of naturally occurring miR-122 3' variants.2017

    • 著者名/発表者名
      Yamane D, Selitsky SR, Shimakami T, Li Y, Zhou M, Honda M, Sethupathy P, Lemon SM.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res.

      巻: - ページ: 4743-4755

    • DOI

      10.1093/nar/gkw1332

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] C型肝炎ウイルス持続感染における脂質過酸化とビタミンEの役割2017

    • 著者名/発表者名
      山根大典
    • 学会等名
      第354回 脂溶性ビタミン総合研究委員会
    • 発表場所
      お茶の水女子大学(東京都文京区)
    • 年月日
      2017-03-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Differential hepatitis C virus RNA target site selection and host factor activities of naturally occurring miR-122 3' variants.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamane D, Selitsky SR, Shimakami T, Li Y, Honda M, Sethupathy P, Lemon SM.
    • 学会等名
      23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-10-13
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Roles of Iron and Fatty Acid Desaturase in the Restriction of Lipid Peroxidation-sensitive Hepatitis C Viruses.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamane D, Lemon SM, Kohara M.
    • 学会等名
      The 15th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
    • 発表場所
      淡路夢舞台国際会議場(兵庫県淡路市)
    • 年月日
      2016-09-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会

URL: 

公開日: 2016-09-02   更新日: 2018-01-16  

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