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脂肪性肝炎の発症機序の解明に向けた肝臓、腸管、脂肪の臓器連関からのアプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 16J00793
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 実験病理学
研究機関筑波大学

研究代表者

秋山 健太郎  筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2017年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2016年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードNASH / 腸管透過性 / Nrf2 / p62
研究実績の概要

これまでの研究から,p62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスのNASH発症には肝臓と腸管が関わっており,その中心にはLPSの関与が疑われた.DKOマウスは全身で両遺伝子が欠損しているため,NASH発症に重要な組織・細胞の特定が困難である.そのため,本研究ではDKOマウスの任意の組織・細胞において各遺伝子をレスキューしたマウスを作製した.

平成29年度は,NASHを自然発症するDKOマウスにおいて腸管特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスを作製し,解析した.腸管のNrf2をレスキューしたマウスは,DKOマウスと比べ,体重は増加しなかった.一方,FITC-デキストランを用いた腸管透過性試験を行ったところ,DKOマウスでみられる透過性の亢進が抑制している傾向がみられた.また,肝臓では病態の進行が個体ごとに大きく異なっていた.個体ごと解析してみたところ,腸管の透過性の亢進が抑制されている個体において肝臓の病態の進行が抑制されていた.したがって,DKOマウスのNASH発症機序において腸管のNrf2は重要な役割を演じている可能性が示唆された.実際,in vitroの解析においてもNrf2遺伝子を欠損したCaco-2(腸管上皮細胞)では,タイトジャンクションタンパク質Zo-1の発現が低下しており,バリア機能の低下が見られた.

一連の研究結果を踏まえて,分子学的機構を解明することにより,どの臓器でどの遺伝子がDKOマウスのNASH発症に深く関わっているかを明確にすることができる.食事療法と運動療法以外に有効な治療法が確立されていないNASHに対し,本DKOマウスを用いることで,画期的な治療薬の開発に繋がる可能性がある.

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Deletion of both <i>p62</i> and <i>Nrf2</i> spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis2018

    • 著者名/発表者名
      AKIYAMA Kentaro、WARABI Eiji、OKADA Kosuke、YANAGAWA Toru、ISHII Tetsuro、KOSE Katsumi、TOKUSHIGE Katsutoshi、ISHIGE Kazunori、MIZOKAMI Yuji、YAMAGATA Kenji、ONIZAWA Kojiro、ARIIZUMI Shun-ichi、YAMAMOTO Masakazu、SHODA Junichi
    • 雑誌名

      Experimental Animals

      巻: 67 号: 2 ページ: 201-218

    • DOI

      10.1538/expanim.17-0112

    • NAID

      130006733609

    • ISSN
      0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] p62:Nrf2遺伝子二重欠損マウスの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)発症機序における腸管と肝の臓器連関,両遺伝子の果たす生体防御の役割2017

    • 著者名/発表者名
      秋山健太郎、蕨栄治、正田純一
    • 学会等名
      第53回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] NASH自然発症マウスにおける腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常2017

    • 著者名/発表者名
      秋山健太郎、蕨栄治、正田純一
    • 学会等名
      第25回日本消化器関連学会週間(第21回日本肝臓学会大会)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] p62:Nrf2遺伝子二重欠損マウスの肝蔵,内臓脂肪,腸内環境の解析よりみた NASH発症機序の解明2016

    • 著者名/発表者名
      秋山健太郎,蕨栄治,正田純一
    • 学会等名
      第41回日本肝臓学会東部会
    • 発表場所
      京王プラザホテル、東京都、新宿区
    • 年月日
      2016-12-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)自然発症マウスにおける Kupffer 細胞の表現形質 の変化と発症機序との関連性2016

    • 著者名/発表者名
      秋山健太郎,蕨栄治,正田純一
    • 学会等名
      第102回日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル、東京都、新宿区
    • 年月日
      2016-04-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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