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胃がんにおけるPP2A阻害因子SETの機能解明

研究課題

研究課題/領域番号 16J01893
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 獣医学
研究機関山口大学

研究代表者

円城寺 秀平  山口大学, 連合獣医学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードSET / PP2A / 胃癌 / E2F1 / 幹細胞性
研究実績の概要

胃癌は、未だに世界のがんによる死亡者数の第3位であり、新たな治療戦略が必要とされている。SETは、炎症反応の増強やがんの悪性化に重要な役割を果たす多機能タンパク質であり、重要ながん抑制因子であるタンパク質脱リン酸化酵素PP2Aの活性を阻害することでがんの悪性化に寄与する。実際に多くのがんでPP2Aの不活性化が認められており、一部のがんではSETの発現上昇と悪性度との相関が報告されている。しかし、胃癌におけるSETの発現や機能については明らかになっていない。そこで胃癌におけるSETの機能を解明することで、SETが胃癌に対する新規治療標的となりうるか検討することを目的に研究を行った。
今年度の研究成果として、ヒト胃癌細胞株におけるSETの発現抑制は転写因子E2F1と、そのターゲット因子である幹細胞マーカーNANOGの発現を低下させた。このことから、SETはPP2A阻害を介してE2F1とNANOGの発現上昇を引き起こし胃癌細胞の幹細胞性を亢進させていると考えられる。また、SET標的薬であるOP449はE2F1の発現を減少させて抗がん効果を示したことから、胃癌に対する新規治療標的としてSETの有用性が期待される。
また、SET標的薬 OP449とキナーゼ阻害薬であるdasatinibの併用効果を胃癌細胞株で検討したところ、相加効果が認められた。さらに、HER2陽性の胃癌患者に適応されるHER2抗体trastuzumabに対して抵抗性を示す胃癌細胞株MKN7にも、OP449は抗がん効果を示した。これらの結果は、既存のキナーゼ阻害薬とホスファターゼ活性化薬の併用効果、薬剤耐性がんに対する抗がん効果を示すものであり、今後 SET 標的薬を初めとしたホスファターゼ活性化薬の臨床応用の可能性を強く後押しするものである。本研究の成果から、SETを標的とした抗がん戦略の新たな可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Stemness Is Enhanced in Gastric Cancer by a SET/PP2A/E2F1 Axis2018

    • 著者名/発表者名
      Enjoji Shuhei、Yabe Ryotaro、Tsuji Shunya、Yoshimura Kazuhiro、Kawasaki Hideyoshi、Sakurai Masashi、Sakai Yusuke、Takenouchi Hiroko、Yoshino Shigefumi、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki、Oshima Hiroko、Oshima Masanobu、Vitek Michael P.、Matsuura Tetsuya、Hippo Yoshitaka、Usui Tatsuya、Ohama Takashi、Sato Koichi
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Research

      巻: 16 号: 3 ページ: 554-563

    • DOI

      10.1158/1541-7786.mcr-17-0393

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] PP2A阻害因子SET/I2PP2Aの胃癌における役割の解明2017

    • 著者名/発表者名
      円城寺秀平、矢部滝太郎、吉村和大、川崎秀吉、櫻井優、坂井祐介、竹之内寛子、吉野茂文、硲彰一、永野浩昭、大島浩子、大島正伸、Michael P. Vitek、松浦哲也、筆宝義隆、臼井達哉、大浜剛、佐藤晃一
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール・長崎新聞文化ホール(長崎県、長崎市)
    • 年月日
      2017-03-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] SET/I2PP2A Is a Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target for Gastric Cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Shuhei Enjoji
    • 学会等名
      EuroPhosphatase2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] SET/I2PP2A Is a Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target for Gastric Cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Shuhei Enjoji
    • 学会等名
      SaSSOH 2017(The 5th Sapporo Summer Seminar for the One Health)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] PP2A阻害因子SET/I2PP2Aの胃癌における役割の解明2016

    • 著者名/発表者名
      円城寺秀平、矢部滝太郎、吉村和大、川崎秀吉、櫻井優、坂井祐介、竹之内寛子、吉野茂文、硲彰一、永野浩昭、大島浩子、大島正伸、Michael P. Vitek、松浦哲也、筆宝義隆、臼井達哉、大浜剛、佐藤晃一
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県、横浜市)
    • 年月日
      2016-12-01
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] SET/I2PP2A Is a Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target for Gastric Cancer2016

    • 著者名/発表者名
      円城寺秀平、矢部滝太郎、吉村和大、川崎秀吉、櫻井優、坂井祐介、竹之内寛子、吉野茂文、硲彰一、永野浩昭、大島浩子、大島正伸、Michael P. Vitek、松浦哲也、筆宝義隆、臼井達哉、大浜剛、佐藤晃一
    • 学会等名
      第12回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
    • 発表場所
      近畿大学 東大阪キャンパス(大阪府、東大阪市)
    • 年月日
      2016-10-29
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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