妊娠高血圧腎症における凝固因子及びプロテアーゼ活性化受容体の役割

• 研究課題/領域番号: 16J03192
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大江 佑治 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 妊娠高血圧腎症 / 血液凝固 / 血管新生 / プロテアーゼ活性化受容体 / 炎症

研究実績の概要

妊娠高血圧腎症(preeclampsia, PE)は妊娠によって発症する蛋白尿を伴う高血圧であり、母体 ・児の周産期死亡の主な原因である。PE患者で血液凝固が亢進し、増悪因子であることが示唆されているが、その意義は十分に検討されていない。活性化した凝固因子はプロテアーゼ活性化受容体2 (PAR2)を介して炎症を誘導し、様々な組織傷害に関与している。そこでPEにおけるPAR2の役割を解明するため、以下の検討を行った。
i) 子宮動脈結紮PEモデルの検討
我々は妊娠マウスの子宮動脈を結紮することで、PE様の表現型を示すことを報告した(Fushima T, Oe Y, et al. PLoS One. 2016)。本研究では妊娠アウトカムの評価に適したICR系統マウスで解析するため、5世代以上バッククロス行い、あらたなPAR2欠損マウスを作成した。膣栓確認後14.5日目に子宮動脈を結紮し、18.5日にサンプルを回収し胎仔・胎盤重量、胎盤組織評価、血管新生関連因子の発現を評価した。PAR2欠損により胎盤重量が低下し、胎仔発育不全が増悪した。胎盤において、ラビリンス層の面積が有意に低下しており,胎盤形成不全を伴っていた。胎盤における血管新生関連因子や内皮関連マーカーが低下しており、PAR2が妊娠において血管保護的であることが明らかになった。
ii) VEGF中和抗体投与PEモデルでの検討
VEGF中和抗体とPAR2欠損マウスを組み合わせPE病態にける腎障害を解析した。PAR2欠損により、蛋白尿が増悪し、糸球体血管内皮マーカー(CD31)、ポドサイトマーカー(Nephrin)が低下していた。電子顕微鏡的評価ではPAR2欠損により内皮fenestrationが消失し、Foot process effacementの所見も認めた。腎臓におけるVEGFなどの血管新生因子が減少していた。以上よりPAR2がVEGF阻害による腎障害に対しても保護的であることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced glomerular endothelial and podocyte injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji、Fushima Tomofumi、Sato Emiko、Sekimoto Akiyo、Kisu Kiyomi、Sato Hiroshi、Sugawara Junichi、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2986-2986
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39914-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotinamide alleviates kidney injury and pregnancy outcomes in lupus-prone MRL/lpr mice treated with lipopolysaccharide. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaruoka K, Oe Y, Fushima T, Sato E, Sekimoto A, Sato H, Sugawara J, Ito S, Takahashi N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 510 号: 4 ページ: 587-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin B₃ Nicotinamide: A Promising Candidate for Treating Preeclampsia and Improving Fetal Growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Li F, Fushima T, Oyanagi G, Sato E, Oe Y, Sekimoto A, Saigusa D, Sato H, Ito S
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 244 号: 3 ページ: 243-248
  • DOI: 10.1620/tjem.244.243
  • NAID: 130006516091
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/9635b271-1390-4b7e-a99e-76005f032efe
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic dysfunction and thrombocytopenia induced by excess sFlt1 in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oe Y, Ko M, Fushima T, Sato E, Karumanchi SA, Sato H, Sugawara J, Ito S, Takahashi N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18260-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of the oral adsorbent AST-120 on organ-specific accumulation of uremic toxins: LC-MS/MS and MS imaging techniques (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Taeko Uchida, Daisuke Miura, Tomomi Morikawa-Ichinose, Kiyomi Kisu, Akiyo Sekimoto, Ritsumi Saito, Yuji Oe, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Takefumi Mori, Nobuyuki Takahashi, Hirosi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, and Sadayosi Ito
  • 雑誌名: Toxins 巻: 10 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.3390/toxins10010019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protease-activated receptor 2 exacerbates adenine-induced renal tubulointerstitial injury in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Oe Y, Fushima T, Sato E, Sato H, Ito S, Takahashi N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: ４８３ 号: 1 ページ: 547-552
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.108
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nicotinamide ameliorates a preeclampsia-like condition in mice with reduced uterine perfusion pressure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fushima T, Sekimoto A, Oe Y, Sato E, Ito S, Sato H, Takahashi N
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 312 号: 2 ページ: F366-F372
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00501.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coagulation Factor Xa and Protease-Activated Receptor 2 as Novel Therapeutic Targets for Diabetic Nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe Y, Hayashi S, Fushima T, Sato E, Kisu K, Sato H, Ito S, Takahashi N
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: ３６ 号: 8 ページ: 1525-33
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.307883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36618-36618
  • DOI: 10.1038/srep36618
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nicotinamide benefits both mothers and pups in two contrasting mouse models of preeclampsia (2016)
  • 著者名/発表者名: Li F, Fushima T, Oyanagi G, Townley-Tilson HW, Sato E, Nakada H, Oe Y, Hagaman JR, Wilder J, Li M, Sekimoto A, Saigusa D, Sato H, Ito S, Jennette JC, Maeda N, Karumanchi SA, Smithies O, Takahashi N.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 号: 47 ページ: 13450
  • DOI: 10.1073/pnas.1614947113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced Uterine Perfusion Pressure (RUPP) Model of Preeclampsia in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fushima T, Sekimoto A, Minato T, Ito T, Oe Y, Kisu K, Sato E, Funamoto K, Hayase T, Kimura Y, Ito S, Sato H, Takahashi N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0155426-e0155426
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Nicotinamide alleviates preeclampsia-like features and lupus nephritis in pregnant MRL/lpr mice treated with LPS (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Oe, et al
  • 学会等名: 第61回腎臓学会総会
• [学会発表] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced thrombotic microangiopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Oe, et al
  • 学会等名: 第61回腎臓学会総会
• [学会発表] ニコチンアミドは妊娠ＳＬＥマウスの腎・妊娠予後を改善させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大江佑治他
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] ニコチンアミドは妊娠ＳＬＥマウスの腎・妊娠予後を改善させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大江佑治他
  • 学会等名: 第39回日本妊娠高血圧学会総会
• [学会発表] Nicotinamide alleviates preeclampsia-like features and lupus nephritis in pregnant MRL/lpr mice treated with LPS (2018)
  • 著者名/発表者名: ＹｕｊｉＯｅ，ｅｔ ａｌ．
  • 学会等名: ISSHP 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 上皮-内皮クロストーク機構の破綻と肝腎障害の新規メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 大江佑治, 菅原準一，伊藤貞嘉，髙橋信行, 他
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] sFlt-1過剰発現eNOS欠損マウスは重症肝障害と血小板減少症を発症する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大江佑治, 菅原準一，伊藤貞嘉，髙橋信行, 他
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会学術総会
• [学会発表] sFlt-1過剰発現eNOS欠損マウスは重症肝障害と血小板減少症を発症する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大江佑治, 菅原準一，伊藤貞嘉，髙橋信行, 他
  • 学会等名: 第38回日本妊娠高血圧学会 総会
• [学会発表] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced thrombotic microangiopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuji Oe, Junichi Sugawara, Sadayoshi Ito, and Nobuyuki Takahashi, et al.
  • 学会等名: ISN FRONTIERS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] eNOS欠損糖尿病性腎症モデルマウスにおける血液凝固第Xa因子-プロテアーゼ活性化受容体2の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大江佑治、他
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] PAR2 signaling exacerbateｓ diabetic nephropathy in mice lacking eNOS (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji, et al.
  • 学会等名: Hypertension Seoul 2016
  • 発表場所: Seoul（Korea)
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] An oral factor Xa inhibitor, edoxaban, alleviates diabetic nephropathy in mice lacking eNOS (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji, et al.
  • 学会等名: Hypertension Seoul 2016
  • 発表場所: Seoul（Korea)
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Coagulation factor Xa and protease-activated receptor2 exacerbate diabetic nephropathy in mice lacking eNOS (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji, et al
  • 学会等名: Hypertension summit 2016
  • 発表場所: ホテルグランピア京都（京都府・京都）
  • 年月日: 2016-05-31
  • 国際学会