セレノプロテインＰをターゲットとする肺動脈性肺高血圧症の新規診断法と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16J03201
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菊地 順裕 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2017年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2016年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / トランスレーショナルリサーチ / バイオマーカー / 創薬 / 肺動脈性肺高血圧症新規治療薬候補 / セレノプロテインP阻害薬 / 肺動脈性肺高血圧症新規バイオマーカー

研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は致死性疾患であり、早期診断のためのバイオマーカーも無く、根本的治療法も肺移植のみに限られ、新規バイオマーカーと治療薬の開発が待たれている。本研究では健常者由来肺動脈平滑筋細胞とPAH由来肺動脈平滑筋細胞(PAH-PASMCs)を用いた網羅的遺伝子発現解析により、PAHにおけるセレノプロテインPの上昇を発見し、SePがPAHの新規病因蛋白である可能性が示唆された。健常者に比してPAH患者において血中SePの有意な上昇を認め、血中SeP高値が長期生命予後を予測することを示した。
複数の遺伝子改変動物を用いた解析により、特に血管平滑筋特異的SeP欠損マウスと肝臓特異的SeP欠損マウスを用いた検討の結果、肺におけるSeP発現が肺高血圧形成に重要であることを示し、一方細胞実験においては、ヒト精製SeP刺激、siRNAによるノックダウンやSeP過剰発現により、SePがPAH-PASMCsの過剰な増殖に関与することを示した。その機序としてミトコンドリア由来酸化ストレス産生、ミトコンドリアエネルギー代謝障害、抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)の恒常性、NADPHオキシダーゼ由来の酸化ストレスに影響を及ぼすことが示唆された。最後に、既存薬3千種余りからなる化合物ライブラリーを用いたハイスループットスクリーニングにより、SeP抑制作用をもつ可能性のある候補物質を複数見出し、いずれも複数の肺高血圧モデル動物に対して治療効果を有することを示し、右心機能や運動耐用能をも改善することを示した。SePはPAH-PASMCs増殖を促すPAHの新規病因蛋白であり、今後の新規バイオマーカーとしての実用化や創薬ターゲットとして有望である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Selenoprotein P Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi; Kimio Satoh; Ryo Kurosawa; Nobuhiro Yaoita; Md. Elias-Al-Mamun; Mohammad Abdul Hai Siddique; Junichi Omura; Taijyu Satoh; Masamichi Nogi; Shinichiro Sunamura; Satoshi Miyata; Yoshiro Saito; Yasushi Hoshikawa; Yoshinori Okada; Hiroaki Shimokawa
  • 雑誌名: Circulation 巻: in-press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated TAFI promotes the deveolpment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective Roles of Endothelial AMP-Activated Protein Kinase Against Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 119 号: 2 ページ: 197
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.308178
  • URL: https://localhost/en/publications/76b7841d-be9c-4108-9be3-5f6c974614e7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • 学会等名: 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Arterial Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Ryo K, Junichi O, Taijyu S, Masamichi N, Shinichiro S, Otsuki T, Miyata S, Shimokawa H
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Arterial Hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Ryo K, Junichi O, Taijyu S, Masamichi N, Shinichiro S, Otsuki T, Miyata S, Shimokawa H
  • 学会等名: 第81回 日本循環器学会学術集会 Young Investigator's Award Finalists Lectures (Basic Research)
  • 発表場所: 金沢市ANAクラウンホテル金沢
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Al-Mamun E, Siddique MA, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕, 佐藤 公雄、黒澤 亮、Md. Elias-Al-Mamun、Mohammad Abdul Hai Siddique、大村 淳一、佐藤 大樹、野木 正道、宮田 敏、下川 宏明
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕、佐藤 公雄、黒澤 亮、大村 淳一、佐藤 大樹、野木 正道、宮田 敏、下川 宏明
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2016 (Oral presentation)
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2016 (Best of AHA poster presentation)
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会
• [学会発表] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕, 佐藤 公雄、大村 淳一、佐藤 大樹、黒澤 亮、野木 正道、建部 俊介、青木 竜男、杉村 宏一郎、下川 宏明
  • 学会等名: 第1回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京都新宿区京王プラザホテル
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • 学会等名: ATVB/PVD 2016 Scientific Sessions
  • 発表場所: Nashville, TN
  • 年月日: 2016-05-06
  • 国際学会
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-06-17