マスト細胞を標的とした次世代型プロバイオティクス開発に向けた基礎研究

• 研究課題/領域番号: 16J03241
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 食品科学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 笠倉 和巳 東京理科大学, 基礎工学部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: マスト細胞 / 腸内共生菌 / 短鎖脂肪酸 / アレルギー

研究実績の概要

昨年度までに、腸内共生菌の代謝産物である短鎖脂肪酸、特に吉草酸と酪酸がマスト細胞の機能を抑制すること、またその抑制にはエイコサノイドが関与することを明らかにしてきた。
そこで、最終年度は、吉草酸により合成・分泌が誘導され、マスト細胞の機能を制御し得るエイコサノイドの同定を目指した。COX-1および-2の選択的阻害剤を用いた解析により、COX-1が吉草酸によるマスト細胞の機能抑制に寄与することが示された。また、アラキドン酸を基質としてCOXにより合成される脂質メディエーターの1つであるプロスタグランジンE2（PGE2）にマスト細胞の脱顆粒抑制作用を見出したことから、PGE2の受容体であるEP3のノックダウンによる効果を解析した。その結果、EP3をノックダウンしたマスト細胞では、吉草酸と酪酸による脱顆粒抑制効果が部分的に打ち消された。また、吉草酸、酪酸のマスト細胞の機能抑制に対する新たな作用点として、IgE受容体（FcεRI）の発現抑制があることを発見した。さらに、2年目に吉草酸でのみ実施した、全身性アナフィラキシーによる評価系で酪酸の効果を解析したところ、吉草酸よりもアナフィラキシー抑制効果が観察された。吉草酸と酪酸のマスト細胞への効果の相違点の1つとして、酪酸はIgE-FcεRI依存的脱顆粒に加えて、カルシウムイオノフォアによる脱顆粒も抑制することから、カルシウム流入以降の経路も抑制することが考えられた。
以上のことから、3年間でマスト細胞の機能を制御する短鎖脂肪酸を見出し、その作用経路と作用メカニズムの一部を明らかにすることができた。短鎖脂肪酸は腸内共生菌が食物繊維などを資化する際の副産物として産生されることから、今回見出したアレルギー抑制に関わる短鎖脂肪酸を産生する腸内共生細菌を同定し、効率的に増加させるプロバイオティクスやプロバイオティクスの開発が今後の課題である。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A transcription factor PU.1 is critical for Ccl22 gene expression in dendritic cells and macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Nakano S, Nomura K, Uchida Y, Kasakura K, Nishiyama C
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1161-1161
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37894-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunosuppressive effect of a non-proteinogenic amino acid from Srreptomyces through inhibiting allogeneic T cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Sakata F, Sekimoto T, Shirai T, Hasebe F, Matsuda K, Kurosawa S, Suzuki S, Nagata K, Kasakura K, Nishiyama M, Nishiyama C
  • 雑誌名: Biscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 83 号: 6 ページ: 1111-1116
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1591262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factors PU.1 and IRF4 determine cell-specific expression of RALDH2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Yamaguchi M, Watanuki Y, Kasakura K, Nishiyama C
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 201 号: 12 ページ: 3677-3682
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800492
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of PU.1 knockdown on gene expression and function of mast cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Oda, Kazumi Kasakura, Izumi Fujigaki, Azusa Kageyama, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2005-2005
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19378-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The orphan nuclear receptor NR4A3 is involved in the function of dendritic cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanori Nagaoka, Takuya Yashiro, Yuna Uchida, Tomoaki Ando, Mutsuko Hara, Hajime Arai, Hideoki Ogawa, Ko Okumura, Kazumi Kasakura, Chiharu Nishiyama.
  • 雑誌名: JOURNAL OF IMMUNOLOGY 巻: 199 号: 8 ページ: 2958-2967
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601911
  • 査読あり
• [雑誌論文] The hematopoietic cell-specific transcription factor PU.1 is critical for expression of CD11c. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Kasakura K, Oda Y, Kitamura N, Inoue A, Nakamura S, Yokoyama H, Fukuyama K, Hara M, Ogawa H, Okumura K, Nishoiyama M, Nishoiyama C
  • 雑誌名: International immunology 巻: 29 号: 2 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of PU.1 in MHC class II Expression via CIITA Transcription in Plasmacytoid Dendritic Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura R, Kasakura K, Nakano N, Hara M, Maeda K, Okumura K, Ogawa H, Yashiro T, Nishiyama C
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 4 ページ: e0154094-e0154094
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 短鎖脂肪酸はマスト細胞のアレルギー性応答を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 三浦亮介、藤垣泉、飯塚雄輝、蔭山あづさ、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会
• [学会発表] 短鎖脂肪酸-GPR109A経路によるマスト細胞依存性アレルギー反応抑制におけるIL-10とPGE2の寄与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯塚雄輝、藤垣泉、三浦亮介、蔭山あづさ、笠倉和巳、長田和樹、久保允人、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [学会発表] 吉草酸-GPR109a経路はエイコサノイド産生を介してマスト細胞依存性アレルギー炎症を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤垣泉、笠倉和巳、久保允人、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会(招待講演)
• [学会発表] マスト細胞依存性アレルギーに対するポリフェノールの相乗効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑めぐみ、笠倉和巳、八代拓也、濱田琢人、由良志織、西山千春
  • 学会等名: 日本食品免疫学会
• [学会発表] 短鎖脂肪酸はマスト細胞のアレルギー性応答を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三浦亮介、藤垣泉、飯塚雄輝、蔭山あづさ、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 分子生物学会
• [学会発表] 不飽和脂肪酸乳酸菌代謝産物の免疫調節機能の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本愛日、八代拓也、笠倉和巳、岸野重信、小川順、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [学会発表] KaempferolによるRALDH2発現誘導メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 綿貫優実、八代拓也、山口昌樹、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [学会発表] レスベラトロール類縁化合物の免疫抑制作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八代拓也、由良志織、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [学会発表] 吉草酸-GPR109a経路はエイコサノイドの産生を介してマスト細胞依存性アレルギー炎症を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤垣泉、笠倉和巳、久保允人、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度（平成30年度）大会
• [学会発表] GATA2によるマスト細胞プロテアーゼの発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠倉和巳、中谷光、新井貴大、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] マスト細胞活性化反応に対する短鎖脂肪酸の抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤垣泉、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 新規非タンパク性アミノ酸DADHによる免疫抑制作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関本崇宏、八代拓也、長谷部文人、松田研一、笠倉和巳、西山真、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 新規アミノ酸DADHによるマスト細胞の活性抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白井智丈、笠倉和巳、長谷部文人、松田研一、八代拓也、西山真、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 転写因子PU.1のアレルギー疾患治療標的としての有効性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田祥人、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 吉草酸、酪酸、ナイアシンはGPF109aを介してマスト細胞依存性アレルギー炎症を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤垣泉、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [学会発表] Pterostilbeneによる免疫調節機能の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 由良志織、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本食品免疫学会2017年度大会
• [学会発表] 樹状細胞の機能を調節する免疫調整剤の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田文弥、八代拓也、笠倉和巳、平野弘之、長田裕之、西山千春
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 転写因子Ehfの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田万紀子、中野信浩、原むつ子、笠倉和巳、八代拓也、奥村康、西山千春
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] ゲノム編集を利用したMHC class Iの発現抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋元彩佳、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Defect of NR4A3 leads to impaired ability of migration in intestinal dendritic cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Yashiro, Shiori Nakano, Yuna Uchida, Kazumi Kasakura, Akihiko Yoshimura, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Functional analysis of transcription factor Ehf. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makiko Uchida, Mutsuko Hara, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Ko Okumura, Chiharu Nishiyama, Nobuhiro Nakano
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Suppression of mast cell-mediated allergic responses by valerate, butyrate, and niacin via GPR109a. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Fujigaki, Kazumi Kasakura, Masato Kubo, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] NR4A3 is involved in function of migratory DCs and activation of T cells in FITC-induced contact hypersensitivity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiori Nakano, Takuya Yashiro, Yuna Uchida, Kazumi Kasakura, Akihiko Yoshimura, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Mucosal mast cell differentiation is regulated by cross-talk between Notch signaling and TGF-beta signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Saida, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Mutsuko Hara, Ko Okumura, Chiharu Nishiyama, Nobuhiro Nakano
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Physiological significance of IL-10 produced by mucosal type mast cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azusa Kageyama, Kazumi Kasakura, Masato Kubo, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Transcriptional regulation of basophil-specific proteases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Arai, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The role of NR4A3 in the gene expression and function of dendritic cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuna Uchida, Takuya Yashiro, Tomoaki Ando, Mutsuko Hara, Kazumi Kasakura, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Generation of mutant mouse FcepsilonRIalpha, which can be expressed as alphagamma2 trimer and can bind to mouse IgE with high affinity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Megumi Iwasaki, Nobuhiro Nakano, Mutsuko Hara, Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The effect of commensal bacteria on anaphylactic reaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Kasakura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The nuclear orphan receptor NR4a3/NOR1 is involved in the function of dendritic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: YASHIRO Takuya、KASAKURA Kazumi、NISHIYAMA Chiharu
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] GATA2 is involved in the expression of the decoy receptor for IL-33 by binding to the proximal promoter with chromosomal loop formation (2016)
  • 著者名/発表者名: KASAKURA Kazumi、YASHIRO Takuya、HARA Mutsuko、OKUMURA Ko、NISHIYAMA Chiharu
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] インフラマソーム構成分子NLRP3遺伝子の単球系細胞特異的発現制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本満智子、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] NR4a3によるマクロファージにおけるMDC/Ccl22発現調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田佑奈、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 樹状細胞におけるPD-L2の遺伝子発現制御機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡辺良介、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] マスト細胞における転写因子Ehfの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田万紀子、中野信浩、原むつ子、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] PU.1を標的としたマスト細胞依存性アレルギー反応の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田祥人、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 短鎖脂肪酸によるマスト細胞の機能制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤垣泉、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本食品免疫学会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2016-11-09
• [学会発表] Tannic acidによるアレルギー抑制効果とそのメカニズム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱田他琢人、笠倉和巳、八代拓也、西山千春
  • 学会等名: 日本食品免疫学会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2016-11-09
• [学会発表] 樹状細胞の免疫調節機能に対するPterostilbeneの作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 由良志織、八代拓也、笠倉和巳、西山千春
  • 学会等名: 日本食品免疫学会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2016-11-09
• [備考] 本学大学院生が日本食品免疫学会においてポスター賞を受賞
  • URL: http://www.tus.ac.jp/today/archive/20171113001.html
• [備考] 本学教員らのアレルギーに関する研究成果がScientific Reportsに掲載
  • URL: http://www.tus.ac.jp/today/archive/20180201004.html
• [備考] 本学教員・大学院生らが日本農芸化学会2018年度(平成30年度)大会 においてトピックス賞を受賞
  • URL: http://www.tus.ac.jp/today/archive/201803230002.html