小分子を用いたほ乳類の生物時計制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16J04435
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物分子化学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大島 豪 名古屋大学, 理学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2018年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2017年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2016年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 生物時計 / 合成化学 / 小分子

研究実績の概要

生物時計は睡眠や覚醒などの一日のリズム（概日リズム）を制御しており、その機能障害は睡眠障害や代謝疾患の原因となりうる。近年概日リズムを変える分子（生物時計制御分子）が化合物スクリーニングにより発見され始めており、時計遺伝子の関与する生物現象を理解する分子ツールや様々な疾患の治療薬のリード化合物となることが期待されている。しかしながら現段階において発見された分子は、構造活性相関研究がほとんどなされておらず、作用機序を生物時計制御分子で決定した報告も未だ数例にとどまっている。本研究では、生物時計制御分子の誘導化を行い、小分子によるほ乳類生物時計の制御および機構解明に挑戦した。当研究室では、これまでに新たな生物時計制御分子GO289の標的タンパク質の同定および作用機序の解明を実施し、概日リズムの長周期化だけでなく、がん細胞増殖の抑制効果を示すことを明らかにした。
本年度は、GO289の生体内における活性評価を目指した。これまでの研究で見いだしたドラッグライクネスを向上させたGO289誘導体をグラムスケールで合成し、マウスを用いた薬物動態試験を実施した。化合物の投与後に血中濃度を測定したところ、GO289誘導体はマウスの体内に吸収され各臓器へ分布されることが明らかとなった。そのため、GO289誘導体は末梢組織における抗がん剤としての応用が期待される。
また時計タンパク質に直接作用する小分子の構造活性相関研究では、高活性分子の創製に成功した。さらに光スイッチ骨格を導入することで光の照射による生物活性の制御を可能とした。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Niwa Y, Kuwata K, Srivastava A, Hyoda T, Tsuchiya Y, Kumagai M, Tsuyuguchi M, Tamaru T, Sugiyama A, Ono N, Zolboot N, Aikawa Y, Oishi S, Nonami A, Arai F, Hagihara S, Yamaguchi J, Tama F, Kunisaki Y, Yagita K, Ikeda M, Kinoshita T, Kay SA, Itami K, Hirota T.
  • 雑誌名: Science Advance 巻: 23 号: 1 ページ: 9060-9060
  • DOI: 10.1126/sciadv.aau9060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Structure-Activity Relationship and Mechanism Elucidation of Novel Mammalian Circadian Clock Modulator (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島豪, 小野奈津子, 桑田啓子, 露口正人, 木下誉富, 森田幹雄, 川村清, 山口潤一郎, 萩原伸也, Kay Steve A., 廣田毅, 伊丹健一郎
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] 小分子を用いた哺乳類生物時計の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大島豪, 小野奈津子, 桑田啓子, 露口正人, 木下誉富, 山口潤一郎, 萩原伸也, Kay Steve A., 廣田毅, 伊丹健一郎
  • 学会等名: 第52回天然物化学談話会
• [学会発表] Control of Mammalian Circadian Clock with Small-Molecules (2017)
  • 著者名/発表者名: 大島豪, 小野奈津子, 桑田啓子, 露口正人, 木下誉富, 山口潤一郎, 萩原伸也, Kay Steve A., 廣田毅, 伊丹健一郎
  • 学会等名: IGER 2016年度年次報告会
  • 発表場所: 名古屋大学
• [学会発表] 小分子を用いた哺乳類生物時計の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大島豪, 小野奈津子, 桑田啓子, 露口正人, 木下誉富, 山口潤一郎, Kay Steve A., 廣田毅, 伊丹健一郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第 11 回年会
  • 発表場所: 京都テルサ テルサホール 京都
• [学会発表] C-H Activation Generates Period-Shortening Molecules That Target Cryptochrome in the Mammalian Circadian Clock (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Oshima, Iori Yamanaka, Anupriya Kumar, Junichiro Yamaguchi, Taeko Nishiwaki-Ohkawa, Kei Muto, Rika Kawamura, Tsuyoshi Hirota, Kazuhiro Yagita, Stephan Irle, Steve A. Kay, Takashi Yoshimura, Kenichiro Itami
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms
  • 発表場所: Toyota auditorium, Nagoya University, Aichi (Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] 哺乳類概日リズムの長周期化を促す新規キナーゼ阻害剤の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大島豪, 小野奈津子, 桑田啓子, 露口正人, 木下誉富, 山口潤一郎, 萩原伸也, Kay Steve A., 廣田毅, 伊丹健一郎
  • 学会等名: 第 34 回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば国際会議場 茨城
• [備考] 概日時計のスピードを遅らせる新しい化合物を発見 ～培養した急性骨髄性白血病細胞の増殖も抑制～
  • URL: http://www.itbm.nagoya-u.ac.jp/ja/research/2019/02/GO289-hirota.php