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ヒト胎盤特異的輸送体による胎児環境制御機構の解明と病態時変動マーカーの探索

研究課題

研究課題/領域番号 16J05272
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 医療系薬学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

野口 幸希  慶應義塾大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード胎盤関門 / 有機アニオントランスポーター / アンジオテンシンII受容体拮抗薬 / 遺伝子発現制御
研究実績の概要

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB) の胎児移行性にorganic anion transporter (OAT) 4が与える影響の評価とOAT4発現マーカーの探索を目的とし、OAT4を介した薬物輸送と胎盤特異的なOAT4の発現機構について検討した。ARBは、胎盤を透過して胎児腎に到達することでヒトに限定的な胎児毒性を示す。過去に、ARBであるolmesartanの胎盤関門胎児側基底細胞膜における輸送へのOAT4の関与について報告している。また、chlorideはOAT4を介した交換輸送の駆動力となることが提唱されることから、今回は、5種のARB (candesartan、irbesartan、losartan、telmisartan、valsartan)について、OAT4発現細胞による取り込みを、細胞外chloride非存在下で定量した。少なくともlosartan、candesartan、valsartanについては、OATを介した細胞内取り込みが示された。抗ヒスタミン薬cetirizineについてもOAT4を介した輸送方向性を解析し、OAT4がラセミ体のcetirizineのうち、levocetirizineのみを選択的に細胞内に取り込むことを示唆する結果を得た。OAT4の転写制御領域についての解析では、胎盤および腎臓由来OAT4 遺伝子の転写開始点が異なることを同定した。さらに、尿細管上皮および胎盤栄養膜モデル細胞における転写活性の比較から、胎盤におけるOAT4発現を司るプロモーター領域を明らにした。胎盤OAT4の5’隣接領域変異解析から、転写因子AP-2結合配列を含む領域が胎盤でのOAT4 基礎転写活性に必須の領域であることが示された。本研究より、ヒト胎児への薬物移行予測の発展に寄与する結果を得た。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)

  • [国際共同研究] カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] Cellular uptake of levocetirizine by Organic Anion Transporter 42017

    • 著者名/発表者名
      Noguchi S, Nishimura T, Mukaida S, Benet LZ, Nakashima E, Tomi M
    • 雑誌名

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      巻: 印刷中 号: 9 ページ: 2895-2898

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2017.03.026

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ヒトOAT4 (SLC22A11) 遺伝子の胎盤特異的転写開始点の同定と転写活性に及ぼす影響2016

    • 著者名/発表者名
      古郡加奈子、野口幸希、篠原裕美、阿部真希子、西村友宏、中島恵美、登美斉俊
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第31回年会
    • 発表場所
      キッセイ文化ホール(長野・松本)
    • 年月日
      2016-10-14
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Role of organic anion transporter 4 on the transport of olmesartan across the basal plasma membrane of human placental syncytiotrophoblast2016

    • 著者名/発表者名
      Tomi M, Noguchi S, Fujibayashi A, Maruyama T, Nakashima E, Nishimura T
    • 学会等名
      International Federation of Placenta Associations (IFPA) 2016
    • 発表場所
      Portland OR USA
    • 年月日
      2016-09-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Levocetirizine transport by human organic anion transporter 42016

    • 著者名/発表者名
      Noguchi S, Nishimura T, Mukaida S, Tomi M, Benet LZ, Nakashima E
    • 学会等名
      11th International ISSX Meeting,
    • 発表場所
      Busan Korea.
    • 年月日
      2016-06-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒト有機アニオントランスポーターOAT4を介したセチリジン輸送2016

    • 著者名/発表者名
      登美 斉俊、野口幸希、向田紗也、西村友宏、中島恵美
    • 学会等名
      日本薬剤学会第31年会
    • 発表場所
      長良川国際会議場(岐阜・岐阜)
    • 年月日
      2016-05-19
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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