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アルツハイマー病における脳内糖代謝機構の病態生理学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 16J05570
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 代謝学
研究機関千葉大学

研究代表者

泉尾 直孝  千葉大学, 大学院医学研究院, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードアルツハイマー病 / 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / α7受容体 / 認知機能障害 / メタボローム解析 / スペルミン / 細胞内カルシウム / アセチルコリン / 行動試験 / 糖尿病 / ノックインマウス
研究実績の概要

当該年度ではまず、α7受容体の機能低下が認知機能の低下に関与しているかどうかを、行動試験により解析した。アルツハイマー病モデルマウス(APP-KI)およびそのインスリン抵抗性マウス(APP,IR-KI)に対する、MLA(α7受容体ブロッカー)の作用を比較した。新奇物体認識試験に、APP-KIはMLA投与による認知機能低下を示したが、APP,IR-KIは認知機能低下を示さなかった。この結果は、APP-IRではα7受容体が機能的であるのに対し、APP,IR-KIはα7受容体が機能していないことを示唆している。
さらにα7受容体の機能低下のメカニズムを明らかにするため、インスリン受容体の機能標的である糖代謝機構に着目し、メタボローム解析を行った。予想外にも、大脳皮質の糖代謝関連代謝産物にはほとんど変化が認められなかった。一方、ポリアミン化合物であるスペルミン、スペルミジンの増加を確認した。大脳皮質における神経伝達物質の含量を調べたところ、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、モノアミン類に変化はなかった。そこで、スペルミンの増加がα7受容体機能に与える影響について、α7受容体の機能的発現細胞(TARO細胞)を用いて解析した。TARO細胞では、α7受容体アゴニストであるコリンを処置すると、Ca2+蛍光指示薬Fluo-4の細胞内蛍光が増大する。そこで、TARO細胞に、ポリアミン分解抑制を目的としたポリアミン酸化酵素阻害薬とスペルミンを同時処置し、細胞内スペルミン濃度を上昇させたところ、コリン誘導性のCa2+シグナルの増大の抑制が見られた。以上より、スペルミンはα7受容体機能を抑制することが明らかとなった。
よって本研究では、インスリン抵抗性がアルツハイマー病病態を増悪させ、この作用は大脳皮質におけるスペルミン濃度の上昇がα7受容体の機能を抑制することに起因する、ことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Syringaresinol Reverses Age-Related Skin Atrophy by Suppressing FoxO3a-Mediated Matrix Metalloproteinase-2 Activation in Copper/Zinc Superoxide Dismutase-Deficient Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Kim J, Toda T, Watanabe K, Shibuya S, Ozawa Y, Izuo N, Cho S, Seo DB, Yokote K, Shimizu T
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol

      巻: 139 号: 3 ページ: 648-655

    • DOI

      10.1016/j.jid.2018.10.012

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] アミロイドβ「毒性コンホマー」を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾 直孝、清水 孝彦、村上 一馬、入江 一浩
    • 雑誌名

      医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

      巻: 49 ページ: 312-318

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] アミロイドβ「毒性コンホマー」を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝、清水孝彦、村上一馬、入江一浩
    • 雑誌名

      医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] A toxic conformer of Aβ42 with a turn at 22-23 is a novel therapeutic target for Alzheimer’s disease2017

    • 著者名/発表者名
      Naotaka Izuo, Chihiro Kasahara, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Koutaro Yokote, Takahiko Shimizu
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 7 号: 1 ページ: 11811-11811

    • DOI

      10.1038/s41598-017-11671-6

    • NAID

      120006368174

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Topical Application of Trisodium Ascorbyl 6-Palmitate 2-Phosphate Actively Supplies Ascorbate to Skin Cells in an Ascorbate Transporter-Independent Manner2017

    • 著者名/発表者名
      Shibuya Shuichi、Sakaguchi Ikuyo、Ito Shintaro、Kato Eiko、Watanabe Kenji、Izuo Naotaka、Shimizu Takahiko
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 9 号: 7 ページ: 645-645

    • DOI

      10.3390/nu9070645

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis2016

    • 著者名/発表者名
      Kazuma Murakami, Maki Tokuda, Takashi Suzuki, Yumi Irie, Mizuho Hanaki, Naotaka Izuo, Yoko Monobe, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiko Tokuda, Masahiro Maeda, Toshiaki Kume, Takahiko Shimizu, Kazuhiro Irie
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 6 号: 1 ページ: 29038-29038

    • DOI

      10.1038/srep29038

    • NAID

      120005774689

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] アミロイドβ42の毒性オリゴマーに対する核酸アプタマーの開発研究と脳組織染色への応用2019

    • 著者名/発表者名
      村上一馬、小畑弥生、関川あさ、上田遥、泉尾直孝、高部圭司、清水孝彦、入江一浩
    • 学会等名
      日本農芸化学会2019年度大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] RNA aptamers targeting the toxic oligomer of Aβ42 and their application to histochemistry2018

    • 著者名/発表者名
      K. Murakami, Y. Obata, A. Sekikawa, H. Ueda, N. Izuo, T. Awano, K. Takabe, T. Shimizu, K. Irie;
    • 学会等名
      The 45th International Symposium on Nucleic Acids Chemictry
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Systemic insulin resistance induces cognitive and psychiatric symptoms in Alzheimer's disease model mice.2018

    • 著者名/発表者名
      N. Izuo, N. Watanabe, Y. Noda, T. Saito, T. Saido, H. Hotta, T. Shimizu
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Insulin resistance induces global behavioral abnormalities in Alzheimer’s model mice2018

    • 著者名/発表者名
      N. Izuo, N. Watanabe, Y. Noda, H. Hotta, T. Shimizu
    • 学会等名
      第41回日本基礎老化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] インスリン抵抗性は認知機能障害とアセチルコリン神経系不全をアルツハイマー病モデルマウスに誘導する2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝, 渡辺信博, 野田義博, 堀田晴美, 清水孝彦
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 認知症とその危険因子 ~アルツハイマー病と糖尿病から考える~2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝
    • 学会等名
      日本心理学会第82回大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳特異的Superoxide dismutase 2欠損マウスはスポンジ状脳症を誘導する2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾 直孝、野田 義博、清水 孝彦
    • 学会等名
      第138回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 青ジソに含まれるアミロイドβ42の凝集阻害物質の作用機構とマウスにおける生体内代謝2018

    • 著者名/発表者名
      坂口 嘉紀、村上 一馬,花木 瑞穂,泉尾 直孝,小澤 裕介,粟野 達也,高部 圭司,川瀬 泰司, 廣瀬 賢治,三羽 伸明,久米 利明,清水 孝彦,入江 一浩
    • 学会等名
      日本農芸化学会2018年度大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Systemic insulin resistance induces cognitive and psychiatric symptoms in Alzheimer’s disease model mice2018

    • 著者名/発表者名
      Izuo N, Watanabe N, Noda Y, Saito T, Saido T, Hotta H, Shimizu T
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アミロイドβ「毒性コンホマー」を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝, 久米利明, 村上一馬, 徳田隆彦, 前田雅弘, 入江一浩, 清水孝彦
    • 学会等名
      第137回日本薬学会年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Brain-specific superoxide dismutase 2 deficiency induces neurodegeneration in mice2017

    • 著者名/発表者名
      Naotaka Izuo, Yoshihiro Noda, Takahiko Shimizu
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
    • 年月日
      2017-03-16
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Docosahexaenoic acid is a potent anti-inflammatory mediator in microglia2017

    • 著者名/発表者名
      Izuo Naotaka, Kasahara Chihiro, Yamamoto Yuka, Shimizu Takahiko
    • 学会等名
      第40回日本基礎老化学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 全身性のインスリン抵抗性は老人斑非依存的にアルツハイマー病モデルマウスに行動異常を誘導する2017

    • 著者名/発表者名
      泉尾 直孝、笠原 千尋、村上 一馬、入江 一浩、清水 孝彦
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 全身性インスリン抵抗性はアルツハイマー病モデルマウスに行動異常を誘導する2017

    • 著者名/発表者名
      泉尾 直孝、笠原 千尋、村上 一馬、入江 一浩、清水 孝彦
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 脳特異的Superoxide dismutase 2欠損マウスは神経変性を誘導する2016

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝、野田義博、清水孝彦
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] オメガ-3脂肪酸はミクログリアの活性化を制御する2016

    • 著者名/発表者名
      笠原千尋、泉尾直孝、横手幸太郎、清水孝彦
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Identification of the “toxic conformer” of amyloid beta and its pathogenic contribution of Alzheimer’s disease2016

    • 著者名/発表者名
      Naotaka Izuo, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Takahiko Shimizu
    • 学会等名
      2016 Spring International Conference of the Korean Society for Gerontology
    • 発表場所
      Hotel Laonzena (韓国テグ)
    • 年月日
      2016-06-16
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Aβ42の22-23位におけるターン構造はAβ42誘発神経毒性を調節する2016

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝、久米利明、村上一馬、前田雅弘、入江一浩、清水孝彦
    • 学会等名
      第39回日本基礎老化学会大会
    • 発表場所
      伊勢原市民文化会館(神奈川県伊勢原市)
    • 年月日
      2016-05-27
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] 千葉大学医学部先進加齢医学のホームページ

    • URL

      http://www.m.chiba-u.jp/class/clin-cellbiol/research/contents/increasing_age.html#jump1

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

URL: 

公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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