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筋萎縮性側索硬化症における病態メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 16J05812
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 神経生理学・神経科学一般
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

椎橋 元  慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2018-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2017年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / ALS / FUS / 神経変性 / モデルマウス
研究実績の概要

FUS tgマウスのシナプスの解析を施行した。Golgi染色にて、野生型マウスと比較してFUS tgマウスの運動野において総スパイン、成熟スパインの数の減少を認めた。また、FUS tgマウスの運動皮質において自発性微小興奮性シナプス後電流の測定を行った所、振幅は保たれていたものの、頻度の減少を認め、電気生理学的にもシナプスの減少が示された。従ってFUS tgマウスにおいて、神経細胞脱落以前にシナプスの障害が生じていると考えられた。RNA結合蛋白質であるFUSはmRNAの樹状突起への輸送、同部位における翻訳に関与している事から、細胞質に蓄積したFUSがmRNAの分布を障害しているという仮説が考慮され、mRNA分布の変化を評価した。FUS tgマウスの運動野において、mRNAのpoly-A tailに対するFISH(Fluorescent in situ hybridization)を施行した。mRNAのシグナルは細胞質のFUS凝集体と共局在した。次に、FUS tgマウス、野生型マウスより初代培養細胞を作成し、mRNAのpoly-A tailに対するFISHを施行した。FUS tgマウス由来の培養細胞において、樹状突起におけるFISHのシグナル低下を認め、樹状突起のmRNAの低下を認めた。更に、puromycinにより新規合成蛋白質を標識する事により(SUnSET法)、上記初代培養細胞の樹状突起での蛋白合成の評価を行った。FUS tgマウス由来の初代培養細胞の樹状突起におけるpuromycinのシグナル強度の低下を認めた。以上の事より、細胞質に蓄積したFUS凝集体が、mRNAをトラップし、樹状突起へのmRNAの輸送を障害し、樹状突起における蛋白合成を低下させる事で、シナプスの障害が生じ、神経変性が引き起こされるという事が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Dendritic Homeostasis Disruption in a Novel Frontotemporal Dementia Mouse Model Expressing Cytoplasmic Fused in Sarcoma2017

    • 著者名/発表者名
      Shiihashi Gen、Ito Daisuke、Arai Itaru、Kobayashi Yuki、Hayashi Kanehiro、Otsuka Shintaro、Nakajima Kazunori、Yuzaki Michisuke、Itohara Shigeyoshi、Suzuki Norihiro
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 24 ページ: 102-115

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2017.09.005

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mislocated FUS is sufficient for gain-of-toxic-function amyotrophic lateral sclerosis phenotypes in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Shiihashi G, Ito D, Yagi T, Nihei Y, Ebine T, Suzuki N
    • 雑誌名

      BRAIN

      巻: 139 号: 9 ページ: 2380-2394

    • DOI

      10.1093/brain/aww161

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] A NOVEL ALS/FTD MODEL MOUSE EXPRESSING CYTOPLASMIC MUTANT FUS LEADS NEURODEGENERATION VIA SYNAPTIC DISRUPTION2017

    • 著者名/発表者名
      Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Itaru Arai, Yuki Kobayashi, Kanehiro Hayashi, Shintaro Otsuka, Kazunori Nakajima, Michisuke Yuzaki, Shigeyoshi Itohara, Norihiro Suzuki
    • 学会等名
      Neuroscience 2017
    • 発表場所
      Washington DC(USA)
    • 年月日
      2017-11-11
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A NOVEL ALS/FTD MODEL MOUSE EXPRESSING CYTOPLASMIC MUTANT FUS LEADS NEURODEGENERATION VIA DENDRITIC HOMEOSTASIS DISRUPTION2017

    • 著者名/発表者名
      Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Yuki Kobayashi, Shigeyoshi Itohara, Kanehiro Hayashi, Kazunori Nakajima, Shintaro Otsuka, Itaru Arai, Michisuke Yuzaki, Norihiro Suzuki
    • 学会等名
      XXIII World Congress of Neurology
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府)
    • 年月日
      2017-09-16
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel ALS/FTD model mice expressed cytoplasmic FUS in a toxic gain-of-function manner2017

    • 著者名/発表者名
      Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Yuki Kobayashi, Shigeyoshi Itohara, Kanehiro Hayashi, Kazunori Nakajima, Shintaro Otsuka, Itaru Arai, Michisuke Yuzaki, Norihiro Suzuki
    • 学会等名
      The 13th International conference on Alzheimer’s and Parkinson’s diseases
    • 発表場所
      ウィーン (オーストリア)
    • 年月日
      2017-03-29
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel FTD model mice expressed cytoplasmic FUS in a toxic gain of function manner2016

    • 著者名/発表者名
      Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Yuki Kobayashi, Shigeyoshi Itohara, Norihiro Suzuki
    • 学会等名
      第35回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      2016-12-01
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Mislocated FUS is sufficient condition to lead ALS-phenotype in a dominant gain-of-function manner2016

    • 著者名/発表者名
      Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Takuya Yagi, Yoshihiro Nihei, Norihiro Suzuki
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2016-05-18
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Toxic gain of function is sufficient condition in FUS proteinopathy2016

    • 著者名/発表者名
      Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Yoshihiro Nihei, Yagi Takuya, Norihiro Suzuki
    • 学会等名
      the 4th International Conference on Molecular Neurodegeneration
    • 発表場所
      ソウル (韓国)
    • 年月日
      2016-05-09
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 新規筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスの樹立に成功

    • URL

      http://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/medical_info/science/20160902.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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