新規疾患特異的病因分子を標的としたシェーグレン症候群治療法の構築

• 研究課題/領域番号: 16J07704
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 飯塚 麻菜 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / T細胞 / CD4+ T細胞

研究実績の概要

シェーグレン症候群 (Sjogren's syndrome; SS) は、慢性唾液腺炎、涙腺炎を主徴とする臓器特異的自己免疫疾患である。標的臓器の導管、腺房周囲には自己反応性CD4+ T細胞の著しいリンパ球浸潤が認められ、腺房の破壊や萎縮により乾燥症状が引き起こされる。病態形成初期における浸潤CD4+ T細胞の活性化がその後の免疫応答を惹起し、B細胞の異所性増殖や自己抗体産生を誘導する。しかし、自己反応性T細胞の出現および特異的臓器（唾液腺・涙腺）への細胞浸潤が惹起される詳細な機序は不明のままである。そこで、臓器特異的自己免疫疾患を惹起する自己反応性CD4+ T細胞に着目し、SSの発症におけるT細胞の役割について解析した。CD4+ T細胞が病因細胞であると同定されたSS様病態を自然発症するRORγtトランスジェニックマウス (Tg) を用いて、これまでに以下の事を明らかにした。
Tgマウスの唾液腺に浸潤したCD4+ T細胞が発現するT細胞受容体の解析によって、オリゴクローナルな増殖であることが確認された。また、浸潤したB細胞が発現するB細胞受容体の解析により、レパトアに偏りが認められた。病因T細胞の活性化には、B細胞の関与が示された。病因CD4+ T細胞は、何らかの特異的自己抗原を認識して増殖していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Analysis of Dendritic Cells Generated from T-iPSCs from CD4+ T Cell Clones of Sj?gren's Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Ando Miki、Lai Chen-Yi、Mochizuki Shinji、Nakanishi Mahito、Nishimura Toshinobu、Tsuboi Hiroto、Hirota Tomoya、Takahashi Hiroyuki、Matsumoto Isao、Otsu Makoto、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8 号: 5 ページ: 1155-1163
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 42413-42413
  • DOI: 10.1038/srep42413
  • NAID: 120007135019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-bet over-expression regulates aryl hydrocarbon receptor-mediated T helper type 17 differentiation through an interferon (IFN)γ-independent pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokosawa M, Kondo Y, Tahara M, Iizuka-Koga M, Segawa S, Kaneko S, Tsuboi H, Yoh K, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 188 号: 1 ページ: 22-35
  • DOI: 10.1111/cei.12912
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RORγt antagonist suppresses M3 muscarinic acetylcholine receptor-induced Sj?gren's syndrome-like sialadenitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tahara M.、Tsuboi H.、Segawa S.、Asashima H.、Iizuka-Koga M.、Hirota T.、Takahashi H.、Kondo Y.、Matsui M.、Matsumoto I.、Sumida T.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 187 号: 2 ページ: 213-224
  • DOI: 10.1111/cei.12868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of glucose-6-phosphate-isomerase induced arthritis by oral administration of transgenic rice seeds expressing altered peptide ligands of glucose-6-phosphate-isomerase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirota T, Tsuboi H, Iizuka-Koga M, Takahashi H, Asashima H, Yokosawa M, Kondo Y, Ohta M, Wakasa Y, Matsumoto I, Takaiwa F, Sumida T
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 457-465
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1218598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction and maintenance of regulatory T cells by transcription factors and epigenetic modifications (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Koga Mana、Nakatsukasa Hiroko、Ito Minako、Akanuma Takashi、Lu Qianjin、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 83 ページ: 113-121
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.07.002
  • 査読あり
• [学会発表] シェーグレン症候群の病態形成におけるRORγtの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯塚麻菜、高橋 智、松本 功、住田 孝之、吉村 昭彦
  • 学会等名: 日本インターフェロンサイトカイン学会
• [学会発表] TCR analysis of infiltrated CD4+ T cells in the salivary glands of Sjogren’s syndrome mice model (2017)
  • 著者名/発表者名: Mana Iizuka, Satoru Takahashi, Isao Matsumoto, Takayuki Sumida, Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会