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多様性指向型タンパク質化学合成法の開拓を基盤とする新規リソソーム病治療薬の創製

研究課題

研究課題/領域番号 16J08106
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 創薬化学
研究機関徳島大学

研究代表者

中村 太寛  徳島大学, 大学院薬科学教育部, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2017年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2016年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードタンパク質化学合成 / Native Chemical Ligation / GM2活性化タンパク質 (GM2AP) / リソソーム移行性 / マンノース-6-リン酸 / ループ構造領域 / 短鎖フラグメント / Pro-Cys間でのNCL反応
研究実績の概要

本研究では、ライブラリー構築に適したGM2活性化タンパク質 (GM2AP) 誘導体の第二世代化学合成法の確立と、本合成法を用いた高機能型GM2AP誘導体の創製を目的とした。申請書で示した通り、申請者はGM2AP欠損型リソソーム病に対する実用的タンパク質補充製剤の開発に合成化学的手法をもって臨むこととした。前年度、申請者は本タンパク質の第二世代化学合成法の確立、および本合成法を用いた種々誘導体合成を達成した。
さて、GM2APはリソソーム内に存在するタンパク質であるため、その合成品を実用的な補充製剤として実際に臨床応用するためには、それら合成品のリソソーム移行性を向上させる必要がある。そこで、本年度は医薬品への応用展開を考慮し、GM2APへのリソソーム移行性の付与を行うこととした。Overkleeftらは薬物へのマンノ-ス-6-リン酸の導入により、薬剤のリソソーム移行性の向上化に成功している。そこで、申請者はGM2APにも同様にマンノ-ス-6-リン酸を導入することで、そのリソソーム移行性の向上化が可能であると考え、マンノース-6-リン酸修飾型GM2AP誘導体の創製を行うこととした。種々検討の結果、GM2APに付与するマンノース-6-リン酸ユニットの合成には成功したものの、本ユニットのGM2APへの導入が困難であり、目的のマンノース-6-リン酸修飾型GM2AP誘導体を得ることができなかった。申請者は、本課題の原因は上記で合成したマンノース-6-リン酸ユニットの構造にあると考察している。すなわち、上記で合成したマンノース-6-リン酸ユニットは、そのリン酸部位の水酸基が無保護であったため、本ユニットが導入されたGM2APのピークがHPLC上においてブロードし、目的の生成物を検出できなかったためであると考察している。そこで、現在、リン酸部位の水酸基を予め保護したマンノース-6-リン酸ユニットを合成し、再度、本ユニットのGM2AP への導入を検討している所である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Tailored synthesis of 162-residue S-monoglycosylated GM2-activator protein (GM2AP) analogues that allows access to protein library.2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, T.; Sato, K.; Naruse, N.; Kitakaze, K.; Inokuma, T.; Hirokawa, T.; Shigenaga, A.; Itoh, K.; Otaka, A.
    • 雑誌名

      ChemBioChem.

      巻: 17 号: 20 ページ: 1986-1992

    • DOI

      10.1002/cbic.201600400

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Tailored Synthesis of 162-Residue S-Monoglycosylated GM2-Activator Protein (GM2AP) Applicable to the Preparation of a Protein Library2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, T.; Shigenaga, A.; Naruse, N.; Inokuma, T.; Otaka, A.
    • 学会等名
      第53回ペプチド討論会
    • 発表場所
      京都テルサ (京都府京都市)
    • 年月日
      2016-10-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Second-Generation Synthetic Strategy of GM2-Activator Protein (GM2AP) Analogues Applicable to the Preparation of a Protein Library2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, T.; Shigenaga, A.; Naruse, N.; Inokuma, T.; Itoh, K.; Otaka, A.
    • 学会等名
      34th European Peptide Symposium, 8th International Peptide Symposium
    • 発表場所
      Leipzig (Germany)
    • 年月日
      2016-09-04
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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