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ペプチドミメティクスを基盤とした創薬テンプレートの実践的合成法の開発と創薬応用

研究課題

研究課題/領域番号 16J08904
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 化学系薬学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

小早川 拓也  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2016年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
キーワードペプチドミメティック / ペプチド化学 / 有機合成化学 / 創薬化学 / クロロアルケン型ジペプチドイソスター / ペプチドミメティクス / 創薬テンプレート / ペプチド合成 / 有機銅試薬 / ジアステレオ選択的アリル位アルキル化反応
研究実績の概要

2016年度までに、ペプチドミメティックの創薬テンプレートとして有用な多種の(L,D), (L,L)型に相当する種々のクロロアルケン型ジペプチドイソスター(CADI)の合成法の開発に成功している。2017年度は、CADIの応用として、細胞接着因子であるαVβ3 integrinとvitronectinとのbindingを阻害する環状RGDペプチド(cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-])に対して、CADIの導入および活性評価を行った。
CADI含有-環状RGDペプチド(cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ψ[(Z)-CCl=CH]-Val-])は2016年度までに開発した合成法およびFmoc固相合成法によって合成を達成した。また、合成したCADI含有-環状RGDペプチドはαVβ3 integrin-vitronectinとの阻害実験にて評価を行ったところ、親ペプチドよりも高い阻害能を有しており、ペプチドミメティックの有効性について示すことができた。
本ペプチドミメティックの活性向上の考察として、NMR 測定による距離と二面角の拘束を掛けての分子動力学計算(MDシュミレーション)による立体配座の解析を行い、分子の揺らぎの指標となるRMSD値の算出を行った。計算の結果、クロロアルケン骨格を有する環状RGDペプチドは親ペプチドと比較して、分子構造の揺らぎが小さいことが示唆された。したがって、クロロアルケン骨格を導入することで、環状ペプチドの全体構造がより剛直になり、αVβ3 integrinとの相互作用が向上したために、阻害値能も上がったものと考えられる。
上記のように、2017年度はCADIを基盤としたペプチドミメティックを活用することで、ペプチドを起源とした分子の機能向上を明らかとしており、今後のペプチド創薬に大きく貢献できると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 4件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Synthesis of a Chloroalkene Dipeptide Isostere-Containing Peptidomimetic and Its Biological Application2018

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kobayakawa, Yudai Matsuzaki, Kentaro Hozumi, Wataru Nomura, Motoyoshi Nomizu, Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      ACS Med. Chem. Lett.

      巻: 9 号: 1 ページ: 6-10

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.7b00234

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis and Evaluation of Dimeric Derivatives of Diacylglycerol-lactones as PKC Ligands2017

    • 著者名/発表者名
      Nami Ohashi, Ryosuke Kobayashi, Wataru Nomura, Takuya Kobayakawa, Agnes Czikora, Brienna Herold, Nancy E. Lewin, Peter M. Blumberg, Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Bioconjugate Chem.

      巻: 28 号: 8 ページ: 2135-2144

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.7b00299

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Efficient synthesis of Xaa-Gly type (Z)-chloroalkene dipeptide isosteres via organocuprate mediated reduction2016

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kobayakawa, Hirokazu Tamamura
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 72 号: 32 ページ: 4968-4971

    • DOI

      10.1016/j.tet.2016.06.080

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ペプチド合成を指向したクロロアルケン骨格を基盤とするペプチドミメティクスの開発2018

    • 著者名/発表者名
      小早川拓也, 玉村啓和
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Development of Synthetic Methods for Chloroalkene Dipeptide Isosteres and Their Applications2017

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kobayakawa and Hirokazu Tamamura
    • 学会等名
      The 9th International Peptide Symposium
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CD4 Mimics for Enhancement of Activity of HIV Neutralizing Antibodies2017

    • 著者名/発表者名
      Ohashi N, Harada S, Irahara Y, Ishida Y, Konno K, Kobayakawa T, Nomura W, Matsushita S, Yoshimura K, Tamamura H.
    • 学会等名
      The 11th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] HIV潜伏感染維持・再活性化の分子機構の解析と潜伏感染細胞除去に有効な新規治療法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      松田幸樹, 服部真一朗, 土屋亮人, 小早川拓也, 大橋南美, 野村 渉, 原田恵嘉, 佐藤賢文, 吉村和久, 玉村啓和, 満屋裕明, 前田賢次
    • 学会等名
      第65回日本ウイルス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Development of CD4 mimics for enhancement of activity of HIV neutralizing antibodies2017

    • 著者名/発表者名
      Masuda A, Harada S, Takahama S, Takahashi K, Konno K, Kobayakawa T, Himeno A, Miura T, Kuwata T, Matsushita S, Yoshimura K, Tamamura H.
    • 学会等名
      18th KUMAMOTO AIDS Seminar
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Development of novel therapeutics to eliminate latently infected cells by LRAs toward HIV cure2017

    • 著者名/発表者名
      Matsuda K, Hattori S, Tsuchiya K, Kobayakawa T, Ohashi N, Nomura W, Harada S, Satou Y, Yoshimura K, Tamamura H, Mitsuya H, Maeda K.
    • 学会等名
      18th KUMAMOTO AIDS Seminar
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ペプチドミメティックを指向したクロロアルケン型ジペプチドイソスターの創製とRGDペプチドへの応用2017

    • 著者名/発表者名
      小早川拓也, 松崎祐大, 野村 渉, 保住健太郎, 野水基義, 玉村啓和
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] HIV 潜伏感染維持・再活性化の分子機構の解析と潜伏感染細胞除去に有効な新規治療法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      松田幸樹, 服部真一朗, 土屋亮人, 小早川拓也, 大橋南美, 野村 渉, 原田恵嘉, 佐藤賢文, 吉村和久, 玉村啓和, 満屋裕明, 前田賢次
    • 学会等名
      第27 回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ハロアルケン型ジペプチドイソスターの合成法の開発とその応用2017

    • 著者名/発表者名
      澤村俊祐、小早川拓也、玉村啓和
    • 学会等名
      第49回若手ペプチド夏の勉強会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] HIV侵入阻害剤を指向した新規CD4ミミックの創製2017

    • 著者名/発表者名
      高橋耕平、小早川拓也、原田 恵嘉、吉村和久、松下修三、玉村啓和
    • 学会等名
      第49回若手ペプチド夏の勉強会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Development of chemical synthetic strategies for peptidomimetic based on a chloroalkene dipeptide isostere and its application to a cyclic RGD peptide2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayakawa T, Nomura W, Hozumi K, Nomizu M, Tamamura H.
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] クロロアルケン骨格を基盤としたペプチドミメティクスの創製研究2017

    • 著者名/発表者名
      小早川拓也
    • 学会等名
      15th IBB BioFuture Research Encouragement Prize研究発表会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Development of Chloroalkene Dipeptide Isosteres as Peptidomimetics and Their Application2016

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kobayakawa, Yudai Matsuzaki, Wataru Nomura, Kentaro Hozumi, Motoyoshi Nomizu and Hirokazu Tamamura
    • 学会等名
      The 2nd Peptides and Proteins Society of Singapore Symposium 2016
    • 発表場所
      Nanyang Technological University, Singapore
    • 年月日
      2016-12-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] DEVELOPMENT OF SYNTHETIC METHODOLOGIES OF CHLOROALKENE DIPEPTIDE ISOSTERES AND THEIR APPLICATION2016

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kobayakawa, Hirokazu Tamamura
    • 学会等名
      第53回ペプチド討論会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-10-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] クロロアルケン骨格を基軸とするペプチドミメティクスの創製研究2016

    • 著者名/発表者名
      小早川拓也、玉村啓和
    • 学会等名
      創薬懇話会2016
    • 発表場所
      長野
    • 年月日
      2016-06-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Highly Diastereoselective Synthesis of (Z)-Chloroalkene Dipeptide Isosteres by Remote Stereoinduction in the Organocuprate-Mediated Allylic Alkylation of Allylic gem-Dichlorides2016

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Narumi, Takuya Kobayakawa, and Hirokazu Tamamura
    • 学会等名
      Molecular Chirality Asia 2016
    • 発表場所
      Osaka, Japan
    • 年月日
      2016-04-20
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] クロロアルケン構造を基軸としたペプチド結合摸倣体の創製研究2016

    • 著者名/発表者名
      小早川拓也、玉村啓和
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] id-Size Drugs Based on Peptides and Peptidomimetics: A New Drug Category2018

    • 著者名/発表者名
      Hirokazu Tamamura, Takuya Kobayakawa & Nami Ohashi
    • 総ページ数
      120
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] 中分子医薬開発に資するペプチド・核酸・糖鎖の合成・高機能化技術 第II編 第3章 ペプチドミメティック(ジペプチドイソスター)の合成と応用2018

    • 著者名/発表者名
      小早川拓也、玉村啓和
    • 総ページ数
      317
    • 出版者
      株式会社 シーエムシー出版
    • ISBN
      9784781313207
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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