生体内微小環境とのクロストークによる肥満細胞の新規腫瘍化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16J10993
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 雨貝 陽介 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肥満細胞 / 血管新生誘導因子 / 低酸素 / 腫瘍 / 免疫回避 / cDNAライブラリ

研究実績の概要

本研究は肥満細胞の腫瘍化における細胞の恒常的増殖シグナルや、生体内における腫瘍の環境適応としての低酸素応答や代謝変化、免疫細胞との相互作用の解析を通して腫瘍細胞の生存戦略を明らかにすることを目指す。低酸素応答に関しては血管新生誘導因子（VEGF）産生について、その病態形成への影響を詳細に解析した。その結果、マウス炎症モデルだけではなくヒトの炎症性組織においても肥満細胞のVEGF産生が観察された。またVEGFは血管内皮細胞に対してだけでなく神経細胞にも直接作用する知見を得た。すなわち、肥満細胞は炎症性組織局所からの刺激を受けて血管誘導以外にも様々な細胞応答を引き起こし、病態形成に複雑に関与する可能性が考えられた。
上記解析により肥満細胞が末梢組織において低酸素状態にあることを示したが、一般に肥満細胞は脱顆粒反応によって多くの炎症性メディエーターを産生・放出する性質がある。肥満細胞が置かれるこの厳しい生体内環境、および脱顆粒に伴う大きなエネルギー喪失は細胞にとって強いストレスとなると想定されることから、各種ストレス応答が細胞に対して与える影響についてもあわせて解析した。その結果低栄養状態や低酸素により細胞増殖が抑制されること、また脱顆粒刺激により小胞体ストレス応答が誘導され、細胞の生存など複数の細胞反応を制御していることが明らかとなった。これは腫瘍化肥満細胞においても同様に細胞の生き残り戦略としてはたらいている可能性があり、腫瘍根治に向けた新たな戦略立案の一助となるものであると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cloning and Detection of Equine Histidine-Rich Glycoprotein (2019)
  • 著者名/発表者名: Muko Ryo、Amagai Yosuke、Matsuda Kenshiro、Matsuda Hiroshi、Tanaka Akane
  • 雑誌名: Journal of Equine Veterinary Science 巻: 73 ページ: 121-126
  • DOI: 10.1016/j.jevs.2018.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction in the colonization of Staphylococcus aureus on the skin surface under calcium-/magnesium-depleted conditions. Letters in Applied Microbiology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Amagai Y, Makita Y, Takai M, Muko R, Matsuda H, Tanaka A.
  • 雑誌名: Letters in Applied Microbiology 巻: - 号: 4 ページ: 343-347
  • DOI: 10.1111/lam.13037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressive Effect of Bortezomib on LPS-Induced Inflammatory Responses in Horses (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiroaki, Matsuda Kenshiro, Amagai Yosuke, Tanaka Akane, Matsuda Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Equine Veterinary science 巻: 61 ページ: 114-120
  • DOI: 10.1016/j.jevs.2017.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of atopic-like skin conditions in NC/Tnd mice by topical application with distilled Alpinia intermedia Gagnep extracts (2017)
  • 著者名/発表者名: Amagai Yosuke、Katsuta Chihiro、Nomura Yoshihiro、Oida Kumiko、Matsuda Kenshiro、Jang Hyosun、Ahn Ginnae、Hamasaki Tetsuyoshi、Matsuda Hiroshi、Tanaka Akane
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 44 号: 11 ページ: 1238-1247
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13995
  • NAID: 40022167303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Supplementation with fermented milk containing milk phospholipids improves the enteric environment and skin conditions of dogs with allergic skin disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Amagai Yosuke, Karasawa Kaoru, Morifuji Masashi, Yamaji Taketo, Matsuda Hiroshi, Tanaka Akane
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Sciences 巻: 3 ページ: 14-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast cell hyperactivity underpins the development of oxygen-induced retinopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Okamoto N, Kondo M, Arkwright PD, Karasawa K, Ishizaka S, Yokota S, Matsuda A, Jung K, Oida K, Amagai Y, Jang H, Noda E, Kakinuma R, Yasui K, Kaku U, Mori Y, Onai N, Ohteki T, Tanaka A, Matsuda H
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 127 号: 11 ページ: 3987-4000
  • DOI: 10.1172/jci89893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cloning and expression of equine beta-nerve growth factor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amagai Y, Sato H, Ishizaka S, Matsuda K, Aurich C, Tanaka A, Matsuda H
  • 雑誌名: J Equine Vet Sci 巻: 45 ページ: 28-31
  • DOI: 10.1016/j.jevs.2016.06.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oncolytic activity of a recombinant measles virus, blind to signaling lymphocyte activation molecule, against colorectal cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amagai Y, Fujiyuki T, Yoneda M, Shoji K, Furukawa Y, Sato H, Kai C
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: - 号: 1 ページ: 24572-24572
  • DOI: 10.1038/srep24572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measles virus selectively blind to SLAM has oncolytic efficacy against nectin-4-expressing pancreatic cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Awano M, Fujiyuki T, Shoji K, Amagai Y, Murakami Y, Furukawa Y, Sato H, Yoneda M, Kai C
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 11 号: 11 ページ: 1647-1652
  • DOI: 10.1111/cas.13064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 炎症性皮膚環境におけるマスト細胞応答の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，芝崎太，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 第7回TOBIRA研究フォーラム
• [学会発表] 高純度軟化水によるアクアポリン3発現調節と皮膚保湿効果の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，巻田優花，高井政貴，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 第7回TOBIRA研究フォーラム
• [学会発表] Mast cells express vascular endothelial growth factor in the affected skin of atopic NC/Tnd mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，芝崎太，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Oncolytic recombinant measles virus is a candidate therapeutic agent for refractory breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤幸知子，雨貝陽介，庄司紘一郎，菅井亮宏，粟野睦美，佐藤宏樹，米田美佐子，甲斐知恵子
  • 学会等名: Negative strand Virus 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 生体内におけるマスト細胞の低酸素応答機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，芝崎太、松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 第161回日本獣医学会学術総会
• [学会発表] マスト細胞における低酸素応答の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術総会
• [学会発表] Amelioration of atopic-itch sensation in NC/Tnd mice by b-pinene, the major component contained in distilled Alpinia intermedia Gagnep extracts (2017)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，浜崎哲義，野村義弘，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 9th World Congress of Itch 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Reduction in the growth of Staphylococcus aureus under calcium-/magnesium-depleted condition (2017)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，巻田優花，高井政貴，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 第17回Conference for BioSignal and Medicine
• [学会発表] Antipruritic effects of distilled extracts from Alpinia intermedia Gagnep in NC/Tnd mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，浜崎哲義，野村義弘，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: 第26回国際痒みシンポジウム
  • 発表場所: エーザイ株式会社(東京都・文京区)
  • 年月日: 2016-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] イヌ肥満細胞腫の腫瘍化機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会学術総会
  • 発表場所: 日本大学(神奈川県・藤沢市）
  • 年月日: 2016-09-07
• [学会発表] Pathological proliferation of mast cells resulting from either an extracellular domain mutation or stem cell factor autocrine/paracrine (2016)
  • 著者名/発表者名: 雨貝陽介，松田浩珍，田中あかね
  • 学会等名: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2016
  • 発表場所: オーストリア・ウィーン
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [図書] Canine Medicine－Recent Topics and Advanced Research. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amagai Y, Tanaka A
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: InTechOpen publisher