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家族内発症例の遺伝的要因の同定を基盤とした骨髄増殖性腫瘍発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16J11017
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 血液内科学
研究機関順天堂大学

研究代表者

竹井 拓  順天堂大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2018年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2017年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2016年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードiPS細胞 / 骨髄増殖性腫瘍 / 家族性疾患 / ゲノム編集 / 分化誘導 / 病態モデル / 全ゲノム解析
研究実績の概要

骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)は、造血幹細胞レベルで後天的に機能獲得型変異(ドライバー変異)を獲得することによって、骨髄球系細胞の異常な増殖を引き起こす造血器腫瘍である。本研究は、家族内でMPNを多発する症例を足がかりに、家族性MPN患者と家族内非発症者を対象にした全ゲノム解析と、患者由来の遺伝情報が保存されたiPS細胞と分化誘導技術を用いることで、MPN発症の分子基盤を明らかにすることを目的とした。
前年度までに、MPN非発症者のiPS細胞に、ドライバー変異JAK2V617Fをゲノム編集により導入し、ヘテロ型とホモ型のアイソジェニックなiPS細胞株を樹立した。作製したアイソジェニックなiPS細胞株から赤芽球系あるいは巨核球系細胞へ分化誘導したところ、MPNで観察されるサイトカイン非依存性の赤芽球や巨核球の形成が観察された。しかしながら、形成されるこれらの細胞の数や頻度はごく僅かであり、MPNを発症させるほどの強さではないと考えられた。つまり、非発症者由来のiPS細胞にドライバー変異を導入してもMPNを発症させるまでには至らないと考えられた。そのため本年度は、家族性MPN患者から樹立したJAK2遺伝子野生型のiPS細胞にゲノム編集を行い、JAK2V617Fを導入したiPS細胞株を樹立した。さらに、JAK2V617F陽性の孤発性MPN患者からiPS細胞を樹立し、ホモ型のJAK2V617Fを有するiPS細胞を対象に変異を野生型に直すゲノム編集を実施した。その結果、孤発性MPN患者由来のJAK2V617Fの両アレルがJAK2野生型に修正されたアイソジェニックなiPS細胞を得た。今後は、非発症者、家族性患者、孤発性患者で樹立したアイソジェニックなiPS細胞を、血球細胞へ選択的に分化誘導させ、分化効率を比較することで、家族性MPN発症を引き起こす分子基盤が明らかになることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Skewed megakaryopoiesis in human induced pluripotent stem cell-derived haematopoietic progenitor cells harbouring calreticulin mutations2018

    • 著者名/発表者名
      Hiraku Takei, Yoko Edahiro, Shuichi Mano, Nami Masubuchi, Yoshihsa Mizukami, Misa Imai, Soji Morishita, Kyohei Misawa, Tomonori Ochiai, Satoshi Tsuneda, Hiroshi Endo, Sou Nakamura, Koji Eto, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu
    • 雑誌名

      British Journal of Haematology

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 791-802

    • DOI

      10.1111/bjh.15266

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Copy number of JAK2V617F modulates human hematopoietic cell differentiation2018

    • 著者名/発表者名
      Yoko Edahiro, Shuichi Mano, Hiraku Takei, Lihua Li, Soji Morishita, Akihiko Gotoh, Satoshi Tsuneda, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu
    • 学会等名
      8th International Conference on Myeloproliferative Neoplasms
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The zygosity of JAK2V617F modulates human hematopoietic cell differentiation2018

    • 著者名/発表者名
      竹井 拓, 枝廣 陽子, 李 麗華, 水上 喜久, 森下 総司, 大坂 顯通, 荒木 真理人, 小松 則夫
    • 学会等名
      第80回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] The Zygosity of JAK2V617F Determines the Disease Entities of Myeloproliferative Neoplasms By Modulating Erythropoiesis but Not Megakaryopoiesis2018

    • 著者名/発表者名
      Hiraku Takei, Yoko Edahiro, Lihua Li, Yoshihisa Mizukami, Misa Imai, Soji Morishita, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu
    • 学会等名
      第60回米国血液学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Skewed megakaryopoiesis observed in hematopoietic progenitor cells harboring calreticulin mutation2017

    • 著者名/発表者名
      Takei H, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Morishita S, Imai M, Edahiro Y, Hironaka Y, Nudejima M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N.
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Skewed megakaryopoiesis by mutant calreticulin is associated with increased GATA2 expression2017

    • 著者名/発表者名
      Takei H, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Imai M, Morishita S, Edahiro Y, Hironaka Y, Nudejima M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
    • 学会等名
      第79回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Establishment of an in vitro model for the skewed megakaryopoiesis by calreticulin mutation in human cells2017

    • 著者名/発表者名
      Takei H, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Morishita S, Imai M, Edahiro Y, Hironaka Y, Nudejima M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
    • 学会等名
      22nd Congress European Hematology Association
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] iPS細胞を用いたCALR変異陽性MPN病態モデルの構築2017

    • 著者名/発表者名
      竹井拓
    • 学会等名
      Tokyo 3M Forum 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Modeling phenotypes in vitro by using iPSC harboring CALR Ins5 mutation2016

    • 著者名/発表者名
      竹井拓、増渕菜弥、眞野修一、荒木真理人、森下総司、水上喜久、カンシン、枝廣陽子、角南義孝、弘中由美、遠藤大、中村壮、江藤浩之、大坂顯通、小松則夫
    • 学会等名
      第78回日本血液学会学術集会(口頭発表)(国内学会)
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市西区)
    • 年月日
      2016-10-13
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-05-17   更新日: 2024-03-26  

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