X線分割照射耐性に関与するミトコンドリアの新機能～代謝経路からのアプローチ～

• 研究課題/領域番号: 16K00538
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 桑原 義和 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00392225)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: がん / 放射線抵抗性 / ミトコンドリア / 分割照射 / 放射線療法 / ρ0細胞 / 電子伝達系 / 放射線耐性 / 活性酸素 / ドセタキセル / ミトコンドリアDNA / X線 / 電離放射線 / メタボローム

研究成果の概要

標準的放射線療法である2 Gy/日のX線を照射し続けても増殖するCRR細胞を樹立した。CRR細胞のミトコンドリア(mt)は断片化しており、膜電位の低下が見られた。MtDNA欠失ρ0細胞においても、mtの膜電位低下が見られ、CRR細胞と同様にX線単回照射及びDTXに抵抗性を示した。しかし、CRR細胞であるHeLa-R細胞から樹立したHeLa-R-ρ0細胞を含む樹立した全てのρ0細胞は2 Gy/dayのX線に抵抗性を示さなかった。また、1%酸素下で培養したCRR細胞は、X線を照射しなくても15日以内に死滅した。以上から、CRR形質にはmtが何らかの役割を果たしていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

放射線療法はがんの三大治療法の一つである。放射線に抵抗性を示すがん細胞の存在は、放射線療法の克服すべき課題の一つである。本研究では、ミトコンドリアががんの放射線抵抗性に関与していることを明らかにした。このことは、より有効な放射線療法を開発する上で重要な発見である。また、低酸素下のがん細胞は放射線に抵抗性になることが知られているものの、本研究で使用する臨床的放射線耐性細胞は低酸素下で培養すると死滅した。このことは、新規の放射線抵抗性に関するメカニズムを示唆するものであり、学術的に意義深い。本研究は、ミトコンドリアを標的とする放射線化学療法の開発に結び付く可能性があり、社会的に意義深い。

研究成果

• [国際共同研究] Guilan University of Medical Sciences/Hamadan University of Medical Science(イラン)
• [国際共同研究] HIRETM/Guilan University of Medical Sciences(Iran)
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Nakashima, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hidetaka Arita, Tatsuro Yamamoto, Ryo Toya, Ryuji Murakami, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara, Takaaki Ito, Yoshikazu Kuwahara, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 41 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial transplantation as a potential and novel master key for treatment of various incurable diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: 1 号: 2 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1007/s10616-019-00302-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cell survival effects of regulation of autophagy in umbilical cord-derived mesenchymal stem cells following exposure to oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Ali Hosseini, Fatemeh Amiri, Fereshteh Khalighi, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Hamed Bashiri, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Iranian Journal of Medical Sciences 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between radiation-induced cell death and clinically relevant radioresistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Y, Tomita K, Urushihara Y, Sato T, Kurimasa A, Fukumoto M.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 150(6) 号: 6 ページ: 649-659
  • DOI: 10.1007/s00418-018-1728-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction in cross-resistance of clinically relevant radioresistant cells to X-rays and docetaxel (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Kuwahara, Kazuo Tomita, Shintaro Takahashi, Yusuke Urushihara, Yohei Saito, Mehryar Habibi Roudkenar, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Tomoaki Sato, Akihiro Kurimasa, Manabu Fukumoto
  • 雑誌名: Journal of Cancer Science & Therapy 巻: 10 号: 12 ページ: 379-386
  • DOI: 10.4172/1948-5956.1000571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 標準的放射線療法に抵抗性を示すがん細胞の不思議な性質 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、北原 秀治、五十嵐 健人、漆原 佑介、 齋藤 陽平、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学
  • 雑誌名: 東北医科薬科大学研究誌 巻: 65 ページ: 11-19
  • NAID: 120006777702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ストレスに起因するGABA応答障害の動物実験的検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 健人、富田 和男、桑原 義和、山西 沙祐里、古川 みなみ、宮脇 正一、栗政 明弘、佐藤 友昭
  • 雑誌名: 東北医科薬科大学研究誌 巻: 65 ページ: 7-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haematological analysis of Japanese macaques (Macaca fuscata) in the area affected by the Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant accident (2018)
  • 著者名/発表者名: Urushihara Yusuke、Suzuki Toshihiko、Shimizu Yoshinaka、Ohtaki Megu、Kuwahara Yoshikazu、Suzuki Masatoshi、Uno Takeharu、Fujita Shiori、Saito Akira、Yamashiro Hideaki、Kino Yasushi、Sekine Tsutomu、Shinoda Hisashi、Fukumoto Manabu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35104-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Data on the aquaporin gene expression differences among ρ0, clinically relevant radioresistant, and the parental cells of human cervical cancer and human tongue squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Y, Tomita K, Kuwahara Y, Nabika H, Igarashi K, Nagasawa T, Kurimasa A, Fukumoto M, Nishitani Y, Sato T.
  • 雑誌名: Data Brief. 巻: 15;20 ページ: 402-410
  • DOI: 10.1016/j.dib.2018.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinically relevant radioresistant cells exhibit resistance to H2O2 by decreasing internal H2O2 and lipid peroxidation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita K, Kuwahara Y, Takashi Y, Igarashi K, Nagasawa T, Nabika H, Kurimasa A, Fukumoto M, Nishitani Y, Sato T.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: 40(9) 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1177/1010428318799250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual preconditioning: a novel strategy to withstand mesenchymal stem cells against harsh microenvironments (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamed Bashiri, Fatemeh Amiri, Ali Hosseini, Masoud Hamidi, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Mohammad Ali Jalili, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Advanced Pharmaceutical Bulletin 巻: 8 号: 3 ページ: 465-470
  • DOI: 10.15171/apb.2018.054
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ddY Mice Fed 10% Fat Diet Exhibit High p27KIP Expression and Delayed Hepatocyte DNA Synthesis During Liver Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Saito, Yoshikazu Kuwahara, Yumi Yamamoto, Masatoshi Suzuki, Manabu Fukumoto, Fumihiko Yamamoto
  • 雑誌名: Metabolic Syndrome and Related Disorders 巻: 16 号: 6 ページ: 305-313
  • DOI: 10.1089/met.2017.0131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells on Horizon: A New Arsenal of Therapeutic Agents (2018)
  • 著者名/発表者名: Zahra Abbasi-Malati, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Mehryar Habibi Roudkenar.
  • 雑誌名: Stem Cell Reviews and Reports 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 484-499
  • DOI: 10.1007/s12015-018-9817-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinically relevant radioresistant cell line: a simple model to understand cancer radioresistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Y, Roudkenar MH, Urushihara Y, Saito Y, Tomita K, Roushandeh AM, Sato T, Kurimasa A, Fukumoto M.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 50 号: 4 ページ: 195-204
  • DOI: 10.1007/s00795-017-0171-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] X-Ray Induced Mutation Frequency at the Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Locus in Clinically Relevant Radioresistant Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Y, Roudkenar MH, Urushihara Y, Saito Y, Tomita K, Roushandeh A, Sato T, Kurimasa A, Fukumoto M.
  • 雑誌名: Int J Med Phys Clin Eng Radiat Oncol. 巻: 6 号: 04 ページ: 377-391
  • DOI: 10.4236/ijmpcero.2017.64034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression analyses of the small intestine of pigs in the ex-evacuation zone of the Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M, Kato A, Kobayashi J, Okuda K, Kuwahara Y, Kino Y, Abe Y, Sekine T, Fukuda T, Isogai E, Fukumoto M.
  • 雑誌名: BMC Vet Res. 巻: 13 号: 1 ページ: 337-337
  • DOI: 10.1186/s12917-017-1263-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity of mitochondrial DNA depleted ρ0 cells to H(2)O(2) depends on the plasma membrane status. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomita K, Kuwahara Y, Takashi Y, Tsukahara T, Kurimasa A, Fukumoto M, Nishitani Y, Sato T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 490 号: 2 ページ: 330-335
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lipocalin 2 enhances mesenchymal stromal cells -based cell therapy in acute kidney injury rat model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mehryar Habibi Roudkenar, Hossein Abdul Tehrani, Raheleh Halabian, Fatemeh Amiri, Ali Jahanian Najafabadi, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Zahra Abbassi-Malati, Yoshikazu Kuwahara.
  • 雑誌名: Cytotechnology. 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 放射線で誘発される細胞死:アポトーシス、オートファジー、ネクロプトーシス (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑原義和、漆原佑介、齋藤陽平、山本由美、富田和男、佐藤友昭、山本文彦、栗政明弘、福本 学
  • 雑誌名: 東北医科薬科大学研究誌 巻: 63 ページ: 63-81
  • NAID: 120006307136
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The causal relation between DNA damage induction in bovine lymphocytes and the Fukushima nuclear power plant accident. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura AJ, Suzuki M, Redon CE, Kuwahara Y, Yamashiro H, Abe Y, Takahashi S, Fukuda T, Isogai E, Bonner WM, Fukumoto M.
  • 雑誌名: Radiation Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 161-168
  • DOI: 10.1667/rr14630.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The involvement of mitochondrial membrane potential in cross-resistance between radiation and docetaxel (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Kuwahara, Mehryar Habibi Roudkenara, Masatoshi Suzukia, Yusuke Urushihara, Motoi Fukumoto, Yohei Saito, Manabu Fukumoto
  • 雑誌名: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 巻: 66 号: 3 ページ: 556-563
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.07.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelial cell transplantation in tumors restores normal vasculature, reduces tumor hypoxia, and suppresses tumor outgrowth. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitahara S, Matsui A, Yoshii A, Kuwahara Y, Nishio M, Saeki K, Ezaki T.
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences. 巻: 58. 号: 4 ページ: 150-157
  • DOI: 10.1016/j.job.2016.05.003
  • 査読あり
• [学会発表] がんの治療抵抗性・感受性を制御する細胞膜酸化状態とALOXの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男, 桑原 義和, 五十嵐 健人, 髙 裕子, 長澤 大成, 並河 英紀, 田中 康一, 北中 純一, 北中 順惠, 竹村 基彦, 西山 信好, 福本 学, 西谷 佳浩, 栗政 明弘, 佐藤 友昭
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会
• [学会発表] がん細胞の放射線照射による遺伝子突然変異へのAPOBEC３Bの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 陽平、桑原 義和、山本 由美、福本 学、山本 文彦
  • 学会等名: 第4回 治療耐性がん細胞研究協議会
• [学会発表] CRR細胞における細胞膜酸化制御因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男、桑原 義和、高 裕子、五十嵐 健人、長澤 大成、漆原 佑介、山西 沙祐里、宮脇 正一、西谷 佳浩、栗政 明弘、福本 学、佐藤 友昭
  • 学会等名: 第4回 治療耐性がん細胞研究協議会
• [学会発表] 放射線耐性がん細胞の不都合な性質 (2019)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、五十嵐 健人、齋藤 陽平、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学
  • 学会等名: 第4回 治療耐性がん細胞研究協議会
• [学会発表] 細胞膜酸化状態はがんの治療耐性を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男、桑原 義和、髙 裕子、五十嵐 健人、長澤 大成、 並河 英紀、田中 康一、北中 純一、北中 順惠、栗政 明弘、 西谷 佳浩、西山 信好、竹村 基彦、福本 学、佐藤 友昭
  • 学会等名: 第3回 鹿児島大学歯科応用薬理学セミナー
• [学会発表] X線抵抗性細胞でのX線で誘発される細胞死とH2O2抵抗性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学
  • 学会等名: 第3回 鹿児島大学歯科応用薬理学セミナー
• [学会発表] CRR細胞における過酸化水素耐性機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男、桑原 義和、髙 裕子、五十嵐 健人、長澤 大成、山西 沙祐里、大内 裕也、並河 英紀、田中 康一、北中 純一、北中 順惠、漆原 佑介、宮脇 正一、栗政 明弘、西谷 佳浩、福本 学、佐藤 友昭
  • 学会等名: 第20回 応用薬理シンポジウム
• [学会発表] 低線量放射線の短時間間隔複数回照射による臨床的放射線耐性細胞への影響評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島 真悟、桑原 義和、福本 学、細川 洋一郎
  • 学会等名: 第56回 日本放射線腫瘍学会 生物部会 学術大会・第47回 放射線による制癌シンポジウム
• [学会発表] Sensitivity for hydrogen peroxide in ρ0 cells and involvement of membrane status (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Takashi, Kazuo Tomita, Yoshikazu Kuwahara, Sayuri Yamanishi, Hideki Nabika, Koh-ich Tanaka, Junichi Kitanaka, Nobue Kitanaka, Motohiko Takemura, Nobuyoshi Nishiyama, Shouichi Miyawaki, Yoshihiro Nishitani, Tomoaki Sato
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of oxidative stress response in clinically relevant radioresistant cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Tomita, Yoshikazu Kuwahara, Yuko Takashi, Sayuri Yamanishi, Hideki Nabika, Koh-ich Tanaka, Junichi Kitanaka, Nobue Kitanaka, Motohiko Takemura, Nobuyoshi Nishiyama, Shouichi Miyawaki, Manabu Fukumoto, Yoshihiro Nishitani, Akihiro Kurimasa, Tomoaki Sato
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
  • 国際学会
• [学会発表] 放射線とは何か? (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、嶋 昭紘、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学.
  • 学会等名: 第2回 鹿児島大学歯科応用薬理学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線照射による遺伝子突然変異に対するAPOBEC3の影響. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 陽平, 桑原 義和, 山本 由美, 福本 学, 山本 文彦.
  • 学会等名: 第3回 治療耐性がん細胞研究協議会セミナー
• [学会発表] 福島原発警戒区域内で採取されたブタ・イノブタ・イノシシの消化管における遺伝子発現解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 素子, 加藤 彩佳, 小林 仁, 奥田 圭, 桑原 義和, 木野 康志, 阿部 靖之, 関根 勉, 福田 智一, 磯貝 恵美子, 福本 学.
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 臨床的放射線耐性細胞の特徴と放射線耐性研究について. (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和, 漆原 佑介, 富田 和男, 佐藤 友昭, 栗政 明弘, 福本 学.
  • 学会等名: 第1回 鹿児島大学歯科応用薬理学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞のストレス応答およびミトコンドリアDNA動態について. (2017)
  • 著者名/発表者名: 富田和男、桑原義和、塚原飛央、古川みなみ、佐藤友昭.
  • 学会等名: 第二回治療耐性がん細胞研究協議会セミナー
  • 発表場所: 東京医科大学(東京都・新宿区)
• [学会発表] これまでに分かった放射線耐性細胞の特徴とX線照射で誘発される細胞死. (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑原義和、漆原佑介、富田和男、佐藤友昭、栗政明弘、福本学.
  • 学会等名: 第二回治療耐性がん細胞研究協議会セミナー
  • 発表場所: 東京医科大学(東京都・新宿区)
• [学会発表] 臨床的放射線耐性がん細胞におけるDNA二本鎖切断修復機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 漆原佑介、安彦亮、桑原義和、鈴木正敏、福本学
  • 学会等名: 第二回治療耐性がん細胞研究協議会セミナー
  • 発表場所: 東京医科大学(東京都・新宿区)
• [学会発表] CD133陽性CRR細胞の放射線抵抗性の要因と遊走・浸潤能との関連性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井義大、大西健、福本学、桑原義和、鈴木正敏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 臨床的放射線耐性細胞の特徴と放射線耐性研究について (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑原義和
  • 学会等名: 熊本大学大学院歯科口腔外科学分野第1回放射線耐性研究セミナー
  • 発表場所: 熊本大学(熊本県・熊本市)
  • 招待講演