ヘテロ機能化セラノスティクス・ナノ粒子の腫瘍組織へのアクティブ・インベージョン

• 研究課題/領域番号: 16K01358
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 中村 教泰 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10314858)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ドラッグデリバリー / 有機シリカナノ粒子 / EPR効果 / 腫瘍 / ターゲティング / 診断と治療の一体化 / ナノ医療 / セラノスティクス / ターゲッティング / ナノバイオ / ナノ粒子 / インベージョン

研究成果の概要

腫瘍組織への高度送達のためのアンカリング、ルート・エクスパンジョン、そしてアクティブ・インベージョンの研究開発を統合的に行った。最適化したパッシブ・インベージョンと血管拡張機能、血管障害機能、細胞外マトリックスの分解機能を融合的に再構成し、アクティブ・インベージョンを高機能化した粒子を検討した。腫瘍組織内におけるナノ粒子の分布密度、集積度、腫瘍の組織学的変化について多角的観察にて総合的に評価し、最適となるヘテロ機能化と投与方法を検討した。さらに光照射や放射線照射や磁場温熱治療効果などの治療とイメージング機能を融合したセラノスティック粒子の治療効果の検討評価を行うことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は腫瘍組織へのナノ粒子の送達のため、その障壁となる組織間質の線維化、低酸素化、酸性化などに対して、複数の機能を協奏的に発現できる粒子を作製する点で独創的であり、学術的意義が高い。また本研究で用いる有機シリカ粒子は申請者が独自に開発した粒子であり、海外では類似の構造を持つ多種の多機能化無機シリカ粒子が診断用イメー ジング剤として米国 FDA の認可のもと臨床治験が進められ、その有効性と安全性が報告されている。本研究の成果により腫瘍組織への集積が高く、 既存の医療用ナノ粒子より優れた日本発の医療用ナノ粒子として臨床応用の可能性が高まった。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Los Angeles/City of Hope/University of South California(米国)
• [国際共同研究] University of California Los Angels/City of Hope Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] University of California Los Angels/City of Hope Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Relationship between the glutathione-responsive degradability of thiol-organosilica nanoparticles and the chemical structures (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Doura, T. Nishio, F. Tamanoi, M. Nakamura
  • 雑誌名: J. Mater. Res. 巻: 34 号: 7 ページ: 1266
  • DOI: 10.1557/jmr.2018.501
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Continuous infusion of PTH1-34 delayed fracture healing in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukata Kiminori、Kanchiku Tsukasa、Egawa Hiroshi、Nakamura Michihiro、Nishida Norihiro、Hashimoto Takahiro、Ogasa Hiroyoshi、Taguchi Toshihiko、Yasui Natsuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 13175-13175
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31345-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biodegradability of Disulfide-Organosilica Nanoparticles Evaluated by Soft X-ray Photoelectron Spectroscopy: Cancer Therapy Implications (2018)
  • 著者名/発表者名: Mekaru Harutaka、Yoshigoe Akitaka、Nakamura Michihiro、Doura Tomohiro、Tamanoi Fuyuhiko
  • 雑誌名: ACS Applied Nano Materials 巻: 2 号: 1 ページ: 479-488
  • DOI: 10.1021/acsanm.8b02023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Organosilica Nanoparticles and Medical Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Michihiro
  • 雑誌名: The Enzymes 巻: 44 ページ: 137-173
  • DOI: 10.1016/bs.enz.2018.08.002
  • ISBN: 9780128151112
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by hyperthermia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, M. Hiasa, A. Bat-Erdene, Y. Maeda, M. Oura, M. Takahashi, M. Iwasa, T. Harada, S. Fujii, K. Kurahashi, S. Yoshida, K. Kagawa, I. Endo, K. Aihara, M. Ikuo, K. Itoh, Koichiro Hayashi, Michihiro Nakamura, Masahiro Abe
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 12 ページ: 10307-10316
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23121
  • NAID: 120006576960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Miniaturization of thiol-organosilica nanoparticles induced by an anionic surfactant (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Doura, Fuyuhiko Tamanoi, Michihiro Nakamura
  • 雑誌名: Journal of Colloid and Interface Science 巻: 526 ページ: 51-62
  • DOI: 10.1016/j.jcis.2018.04.090
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mesoscopic Multimodal Imaging Provides New Insight to Tumor Tissue Evaluation: An Example of Macrophage Imaging of Hepatic Tumor using Organosilica Nanoparticles (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura, Koichiro Hayashi, Hitoshi Kubo, Masafumi Harada, Keisuke Izumi, Yoshihiro Tsuruo, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 3953-3953
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04043-7
  • NAID: 120006650111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 有機シリカナノ粒子の作製と応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村教泰
  • 雑誌名: 顕微鏡 巻: 52 ページ: 170-173
  • NAID: 130007689197
• [雑誌論文] Relaxometric Property of Organosilica Nanoparticles Internally Functionalized with Iron Oxide and Fluorescent Dye for Multimodal Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura, Koichiro Hayashi, Hitoshi Kubo, Takafumi Kanadani, Masafumi Harada, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Journal of Colloid and Interface Science 巻: 492 ページ: 127-135
  • DOI: 10.1016/j.jcis.2017.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-Pot Synthesis of Dual Stimulus-Responsive Degradable Hollow Hybrid Nanoparticles for Image-guided Trimodal Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Takuma Maruhashi, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Advanced Functional Materials 巻: 26 号: 47 ページ: 8613-8622
  • DOI: 10.1002/adfm.201603394
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 物質機能変換のためのナノ構造体としての 有機シリカナノ粒子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 教泰
  • 学会等名: 第二回ミニシンポジウム 生命科学と物質科学の融合
  • 招待講演
• [学会発表] Organosilica Nanoparticles Toward Theranostic (2019)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: 7th China-Japan Symposium on Nanomedicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Biomedical Imaging using Multifunctional Organosilica Nanoparticles (2019)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: 13th International Symposium on Nanomedicine (ISNM2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Macrophage Specificity: Identification of Polyethylene Glycol-Resistant Macrophages on Stealth Imaging in Vitro Using Fluorescent Organosilica Nanoparticles (2019)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: ASCB/EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] セラノスティクスの実現に向けた多機能有機シリカナノ粒子の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村 教泰, 中村 純奈, 西尾 忠
  • 学会等名: 第41回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] Macrophage Specificity: Identification of Polyethylene Glycol-Resistant Macrophages on Stealth Imaging in Vitro Using Fluorescent Organosilica Nanoparticles (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M.
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Organosilica Nanoparticles for Single Cell Imaging, Analysis and Characterization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M.
  • 学会等名: 6th Japan-China Symposium on Nanomedicine, Matsue, Shimane, Japan, 2018/5/27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アニオン性界面活性剤を用いたチオール有機シリカナノ粒子の合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堂浦智裕、玉野井冬彦、中村教泰
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会
• [学会発表] 多機能有機シリカナノ粒子を用いたメソスコピック・マルチモーダルイメージング (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村教泰
  • 学会等名: 解剖地方会第73回中国・四国支部学術集会
• [学会発表] Innovative Projects of Yamaguchi University Graduate School of Medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Asai, Takeshi Abe, Michihiro Nakamura, Tadashi Nishio and Makoto Furutani-Seiki
  • 学会等名: 12th International Symposium on Nanomedicine（ISNM2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Potency of Polyethyleneimine-modified Organosilica Nanoparticle as Efficient Cell-labeling Reagent (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Nishio, T. Doura, Y. Isoe and M. Nakamura
  • 学会等名: 12th International Symposium on Nanomedicine（ISNM2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation on stealth effect of surface-functionalized organosilica nanoparticles with various molecular weight polyethylene glycol (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Isoe, T. Nishio, and M. Nakamura
  • 学会等名: 12th International Symposium on Nanomedicine（ISNM2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Drug Delivery System using Organosilica Nanoparticles Conjugated with Doxorubicin (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Ariyoshi, T. Nishio, J. Nakamura, M. Nakamura
  • 学会等名: 12th International Symposium on Nanomedicine（ISNM2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Syntheses, Characterization, and Biomedical Applications of Multifunctionalized Organosilica Nanoparticles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: 10th Choshu London Symposium, Ube, Yamaguchi
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ナノ・イメージングと診断 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村教泰
  • 学会等名: 21世紀の医療とテクノロジーの展望シンポジウム、日本ライフサイエンスビル(東京・中央区)
• [学会発表] Biomedical application of multifunctional organosilica nanoparticles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: Cancer Nanotechnology 2017 Summer Symposium, Los Angeles, USA
  • 国際学会
• [学会発表] ポリエチレンイミン修飾有機シリカ・ナノ粒子の開発と電子顕微鏡観察技術を用いた粒子評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安藤英紀、堂浦智裕、中村教泰
  • 学会等名: 第26回DDSカンファランス、グランシップ、(静岡県静岡市)
• [学会発表] チオール有機シリカナノ粒子の新規サイズ制御合成法の開発と蛍光性ナノ粒子合成への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堂浦智裕、安藤英紀、中村教泰
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] Multifunctional Organosilica Nanoparticles Toward Theranostic. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: 5th China-Japan Symposium on Nanomedicine , Suzhou, China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mesoscopic Multimodal Imaging using Multifunctionalized Organosilica Nanoparticles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: 11th International Symposium on Nanomedicine (ISNM2017), Sendai, Miyagi
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Photo-biomedical Application of Multifunctional Organosilica Nanoparticles (2016)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: 10th Anniversary International Symposium on Nanomedicine (ISNM2016) (Keynote Speech of Special Session )
  • 発表場所: Auditorium of National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (茨城県・つくば市)
  • 年月日: 2016-11-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多機能有機シリカナノ粒子の医学生物学的応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村教泰
  • 学会等名: 日本解剖学会第７１回中国・四国支部学術集会
  • 発表場所: 岡山大学 鹿田キャンパス (岡山県・岡山市)
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] シリカナノ粒子の高機能セラノスティック (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村教泰
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会(シンポジウム：次世代DDSのためのマテリアル戦略)
  • 発表場所: グランシップ（静岡県コンベンションアーツセンター）(静岡県・静岡市)
  • 年月日: 2016-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] Multifunctionalized Organosilica Nanoparticles for Single Cell Imaging, Analysis and Characterization (2016)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura
  • 学会等名: The 4th Japan-China Symposium on Nanomedicine
  • 発表場所: 北九州国際会議場 (福岡県・北九州市)
  • 年月日: 2016-05-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] シリカナノ粒子の高機能セラノスティクス (第27章) ドラッグデリバリーシステム-バイオ医薬品創成に向けた組織、細胞内、核内送達技術の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村教泰
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781313337
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 器官解剖学講座
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~nanomed1/
• [備考] 国立大学法人山口大学ナノ・セラノスティクス国際センター
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~nanomed1/iNTC-index.html
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 器官解剖学講座（旧解剖学第一講座)
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~nanomed1/index.html
• [備考] 器官解剖学 （旧 解剖学第一）
  • URL: http://www.med.yamaguchi-u.ac.jp/medicine/chair/basic_00.html
• [備考] 器官解剖学 （旧 解剖学第一） Organ Anatomy and Nanomedicine
  • URL: http://www.med.yamaguchi-u.ac.jp/medicine/chair/basic_00.html
• [備考] 器官解剖学 （旧 解剖学第一） Organ Anatomy and Nanomedicine
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~org-anat/
• [学会・シンポジウム開催] 12th International Symposium on Nanomedicine（ISNM2018) (2018)