総腓骨神経を欠損する突然変異マウスの原因遺伝子の解明

• 研究課題/領域番号: 16K06987
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 桝 和子 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50344883)
• 研究分担者: 桝 正幸 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20243032)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: マウス / 脊髄運動神経 / 変異 / ゲノム異常 / ゲノム編集 / 神経軸索 / ゲノム / 次世代シークエンス / 突然変異 / 軸索ガイダンス / 変異マウス / 遺伝子

研究成果の概要

特異的な神経投射は、発生期に誘引性分子と反発性分子により形成される。研究代表者は、腓骨神経を欠損した突然変異マウスの原因遺伝子を同定することにより、新しい軸索ガイダンス機構を見出そうとしている。これまでに候補領域に存在する全ての遺伝子エクソンの配列を決定したが、明らかな機能喪失変異は存在しなかった。本研究では、次世代シークエンサーを用いた解析によりゲノム異常を見出し、ゲノム編集を用いて正常化することにより表現型が消失することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脊髄運動神経の軸索形成に関して今までに知られていない遺伝子を同定することができた。今後、この遺伝子の機能を解析することにより、新しい神経回路形成の分子機構を明らかにすることができる可能性がある。先天性の内反尖足はヒトでも高頻度で見られる異常であるが、その発症機序は不明であり、ごく少数例を除いては原因となる遺伝子異常が知られていない。本研究の成果がヒト内反尖足の遺伝的診断や治療法開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Remarkable complexity and variability of corticospinal tract defects in adult Semaphorin 6A knockout mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada, T., Keino-Masu, K., Suto, F., Mitchell, K.J., Masu, M.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1710 ページ: 209-219
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.12.041
  • NAID: 120007127922
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulfatase 2 Modulates Fate Change from Motor Neurons to Oligodendrocyte Precursor Cells through Coordinated Regulation of Shh Signaling with Sulfatase 1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang Wen、Ishino Yugo、Hashimoto Hirokazu、Keino-Masu Kazuko、Masu Masayuki、Uchimura Kenji、Kadomatsu Kenji、Yoshimura Takeshi、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Developmental Neuroscience 巻: 39 号: 5 ページ: 361-374
  • DOI: 10.1159/000464284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for Ccd1 auto-inhibition in the Wnt pathway through homomerization of the DIX domain (2017)
  • 著者名/発表者名: Terawaki Shin-ichi、Fujita Shohei、Katsutani Takuya、Shiomi Kensuke、Keino-Masu Kazuko、Masu Masayuki、Wakamatsu Kaori、Shibata Naoki、Higuchi Yoshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7739-7739
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08019-5
  • NAID: 120007128850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desulfation of Heparan Sulfate by Sulf1 and Sulf2 Is Required for Corticospinal Tract Formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Takuya、Keino-Masu Kazuko、Nagamine Satoshi、Kametani Fuyuki、Ohto Tatsuyuki、Hasegawa Masato、van Kuppevelt Toin H.、Kunita Satoshi、Takahashi Satoru、Masu Masayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13847-13847
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14185-3
  • NAID: 120007134746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulfatase2 Modulates Fate Change from Motor Neurons to Oligodendrocyte Precursor Cells through Coordinated Regulation of Shh Signaling with Sulfatase1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang, W., Ishino, Y., Hashimoto, H., Keino-Masu, K., Masu, M., Uchimura, K., Kadomatsu, K., Yoshimura, T., and Ikenaka, K.
  • 雑誌名: Dev. Neurosci. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparan sulfate 6-O-endosulfatases, Sulf1 and Sulf2, regulate glomerular integrity by modulating growth factor signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y, Keino-Masu K, Yashiro H, Hara S, Suzuki T, van Kuppevelt TH, Masu M, Nagata M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 310 号: 5 ページ: 395-408
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00445.2015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 先天的腓骨神経欠損マウスの原因遺伝子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 桝和子、加藤千賀、三谷優太、石井万由子、林康紀、村谷匡史、水野聖哉、杉山文博、高橋智、加藤秀樹、桝正幸
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] Molecular analysis of the mutant gene for the peroneal muscular atrophy mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Keino-Masu, Chika Kato, Yuta Mitani, Yasunori Hayashi, Masafumi Muratani, Seiya Mizuno, Satoru Takahashi, Hideki Katoh, Masayuki Masu
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Desulfation of heparan sulfate is required for corticospinal tract formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Masu, Takuya Okada, Satoshi Nagamine, Fuyuki Kametani, Tatsuyuki Ohoto, Masato Hasegawa, Toin van Kuppevelt, Kazuko Keino-Masu
  • 学会等名: 第40回日本神経科学学会大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Heparan sulfate endosulfatases, Sulf1 and Sulf2, are required for habenula ciruit development (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Hashimoto, Takuya Okada, Kazuko Keino-Masu, Masyauki Masu
  • 学会等名: 第40回日本神経科学学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] 3D reconstruction of the corticospinal tract visualizes the whole image of widespread and markedly complex axon guidance defects in Sema6A-deficient mouse brains. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Okada, Kazuko Keino-Masu, Fumikazu Suto, Kevin J. Mitchell, Masayuki Masu
  • 学会等名: 日本神経科学学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-07-20
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/molneurobiol/
• [備考] 筑波大学 医学医療系 分子神経生物学グループ
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/molneurobiol/
• [備考] 筑波大学 医学医療系 分子神経生物学グループ
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/molneurobiol/index.html