免疫シグナル伝達鎖DAP12を介した神経損傷後のミクログリア活性化機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K07055
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小西 博之 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (90448746)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: グリア / ミクログリア / 神経炎症 / 疼痛 / アロディニア / ミクログリアマーカー / TREM2 / DAP12 / 炎症 / マーカー / 神経損傷 / サイトカイン / 再生医学 / 神経障害性疼痛

研究成果の概要

DAP12はミクログリアの細胞膜上に発現する膜タンパクであり、特定のリガンド認識受容体のシグナル伝達鎖として機能すると考えられている。知覚神経損傷によるアロディニアモデルを用いてDAP12の機能を解析した結果、DAP12がリガンド認識鎖TREM2と複合体を形成した場合にはミクログリアの炎症性作用を促進するのに対し、リガンド認識鎖Siglec-Hと複合体を形成した場合には炎症性作用を抑制することを見出した。さらに、DAP12のリガンド認識鎖Siglec-Hは、脳内マクロファージや浸潤性単球には発現しない非常に特異性の高いミクログリアマーカーであることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シグナル伝達鎖DAP12は、異なるリガンド認識鎖（TREM2またはSiglec-H）と複合体を形成することにより、ミクログリアの活性化を正/負両方に制御することを見出した。DAP12を介するシグナルの適切な制御により、神経損傷後のミクログリアの性質を神経保護的に転換できる可能性が期待される。また、本研究により示したSiglec-Hの発現特異性は、今後のミクログリア研究において有益な情報になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] GPR34 in spinal microglia exacerbates neuropathic pain in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayo Akira、Konishi Hiroyuki、Kobayashi Masaaki、Kano Kuniyuki、Kobayashi Hiroki、Hibi Hideharu、Aoki Junken、Kiyama Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 号: 1 ページ: 23-33
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1458-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual functions of microglia in the formation and refinement of neural circuits during development (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Kiyama H, Ueno M
  • 雑誌名: Int J Developmental Neuroscience 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2018.09.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Branched Sialylated <i>N</i>-glycans Are Accumulated in Brain Synaptosomes and Interact with Siglec-H (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Handa-Narumi, T. Yoshimura, H. Konishi, Y. Fukata, Y. Manabe, K. Tanaka, G.-m. Bao, H. Kiyama, K. Fukase, K. Ikenaka
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 43 号: 2 ページ: 141-152
  • DOI: 10.1247/csf.18009
  • NAID: 130007439439
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial TREM2/DAP12 Signaling: A Double-Edged Sword in Neural Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Konishi Hiroyuki、Kiyama Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 12:206
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of Fgf18 causes abnormal clustering of motor nerve terminals at the neuromuscular junction with reduced acetylcholine receptor clusters (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Kenyu、Ohkawara Bisei、Yagi Hideki、Nakashima Hiroaki、Tsushima Mikito、Ota Kyotaro、Konishi Hiroyuki、Masuda Akio、Imagama Shiro、Kiyama Hiroshi、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Sceintific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 434-434
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18753-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Agonists for G-protein-coupled receptor 84 (GPR84) alter cellular morphology and motility but do not induce pro-inflammatory responses in microglia (2017)
  • 著者名/発表者名: Wei Li、Tokizane Kyohei、Konishi Hiroyuki、Yu Hua-Rong、Kiyama Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 14 号: 1 ページ: 198-198
  • DOI: 10.1186/s12974-017-0970-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Siglec-H is a microglia-specific marker that discriminates microglia from CNS-associated macrophages and CNS-infiltrating monocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Konishi Hiroyuki、Kobayashi Masaaki、Kunisawa Taikan、Imai Kenta、Sayo Akira、Malissen Bernard、Crocker Paul R.、Sato Katsuaki、Kiyama Hiroshi
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 12 ページ: 1927-1943
  • DOI: 10.1002/glia.23204
  • NAID: 120006375875
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phospholipid localization implies microglial morphology and function via Cdc42 in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyohei Tokizane, Hiroyuki Konishi, Kumiko Makide, Hiroki Kawana, Shinichi Nakamuta, Kozo Kaibuchi, Tomohiko Ohwada, Junken Aoki, Hiroshi Kiyama
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 5 ページ: 740-755
  • DOI: 10.1002/glia.23123
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exposure to diphtheria toxin during the juvenile period impairs both inner and outer hair cells in C57BL/6 mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Ohgami N, Matsushita A, Kondo Y, Aoyama Y, Kobayashi M, Nagai T, Ugawa S, Yamada K, Kato M, Kiyama H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 印刷中 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.03.028
  • NAID: 120006331816
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenylbutazone induces expression of MBNL1 and suppresses formation of MBNL1-CUG RNA foci in a mouse model of myotonic dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Chen G, Masuda A, Konishi H, Ohkawara B, Ito M, Kinoshita M, Kiyama H, Matsuura T, Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 25317-25317
  • DOI: 10.1038/srep25317
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H., Ohkawara B., Ishigaki S., Fukudome T., Ito K., Tsushima M., Konishi H., Okuno T., Yoshimura T., Ito M., Masuda A., Sobue G., Kiyama H., Ishiguro N., Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 号: 1 ページ: 28512-28512
  • DOI: 10.1038/srep28512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TREM2/DAP12 Signal Elicits Proinflammatory Response in Microglia and Exacerbates Neuropathic Pain (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Konishi H, Sayo A, Takai T, Kiyama H
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36(43) 号: 43 ページ: 11138-11150
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1238-16.2016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Astrocytic phagocytic activity compensates for microglial dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Konishi
  • 学会等名: 第11回Nagoyaグローバルリトリート
• [学会発表] ミクログリアの貪食能低下はアストロサイトにより補完される (2019)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] GPR34はミクログリアにおける炎症性反応を惹起し神経障害性疼痛を増悪させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐世暁、小西博之、小林正明、日比英晴、青木淳賢、木山博資
  • 学会等名: 第40回日本疼痛学会
• [学会発表] ミクログリア除去モデルマウスにおけるミクログリア残骸のアストロサイトによる貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、岡本峻幸、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会 合同年会
• [学会発表] 脳シナプトソームに集積している枝分かれしたシアル酸化N結合型糖鎖はシグレックHと相互作用する (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉村武、半田麻衣、小西博之、深田優子、真鍋良幸、田中克典、Guangming Bao、木山博資、深瀬浩一、池中一裕
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会 合同年会
• [学会発表] ミクログリア除去時に現れるアストロサイトの貪食能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、木山博資
  • 学会等名: 第8回生理学研究所・名古屋大学医学系研究科 合同シンポジウム
• [学会発表] 脊髄後角のミクログリアに発現する GPR34 は神経障害性疼痛を悪化させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐世暁、小西博之、小林正明、日比英晴、青木淳賢、木山博資
  • 学会等名: 第8回生理学研究所・名古屋大学医学系研究科 合同シンポジウム
• [学会発表] ミクログリア除去時に現れるアストロサイトの貪食能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第78回日本解剖学会中部支部学術集会
• [学会発表] Phagocytic clearance of microglial debris by astrocytes in microglial depletion model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第22回グリア研究会
• [学会発表] Siglec-Hのミクログリアマーカーとしての有用性と機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、小林正明、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Siglec-H is a specific marker for microglia in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、小林正明、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] ミクログリアマーカーSiglec-Hの発現特性と機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、木山博資
  • 学会等名: 第7回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
• [学会発表] ミクログリアマーカーSiglec-Hの発現特性と機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、小林正明、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第77回日本解剖学会中部支部学術集会
• [学会発表] Microglial debris are phagocytosed by astrocytes under absence of functional microglia (2017)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、佐藤克明、木山博資
  • 学会等名: 第22回グリア研究会
• [学会発表] TREM2/DAP12を介するミクログリア活性化は神経障害性疼痛を増悪させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、小林正明、高井俊行、木山博資
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
• [学会発表] TREM2/DAP12 を介する神経損傷後のミクログリア活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、小林正明、木山博資
  • 学会等名: 第6回生理学研究所・名古屋大学医学系研究科合同シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学医学部（愛知県名古屋市）
• [学会発表] TREM2/DAP12 signal in microglia exacerbates neuropathic pain (2016)
  • 著者名/発表者名: 小西博之、小林正明、木山博資
  • 学会等名: 第21回グリア研究会
  • 発表場所: 千里ライフセンター（大阪府豊中市）
• [学会発表] Alteration of phospholipid localization induces microglial ramification (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokizane K, Konishi H, Makide K, Kawana H, Nakamuta S, Kaibuchi K, Ohwada T, Aoki J, Kiyama H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences, New insights into Glia function & Dysfunction
  • 発表場所: World Hotel Grand Dushulake Suzhou (Suzhou, China)
  • 国際学会
• [備考] 個人ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/anatomy2/konishi.htm
• [備考] 名古屋大学 大学院医学系研究科 機能組織学 ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Anatomy2/
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 機能組織学 ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Anatomy2/