新規脳キナーゼLMTK1の生理機能と神経病理に関する先駆的な研究

• 研究課題/領域番号: 16K07060
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 首都大学東京
• 研究代表者: 久永 眞市 首都大学東京, 理学研究科, 教授 (20181092)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 神経細胞 / 軸索 / スパイン / 小胞輸送 / 自閉症 / リン酸化 / マウス / エンドソーム / LMTK1 / 脳 / 神経 / 認知症 / Rab / ノックアウトマウス / 膜輸送 / 行動解析 / 発現解析 / タンパク質 / 酵素 / 神経科学 / 神経突起 / Cdk5 / 脳・神経 / 細胞・組織 / 神経突起伸長

研究成果の概要

LMTK1は脳の新規キナーゼである。LMTK1Aは軸索伸長やスパイン形成などを制御する。本研究では、LMTK1Aによる軸索伸長の分子機構、LMTK1Bの役割、LMTK1ノックアウトマウスの性質を調べた。その結果、LMTK1AはRab11活性をTBC1D9B GAPを介して制御していること、LMTK1Bは軸索伸長やスパイン形成に関わっていないこと、LMTK1の欠失は行動を活発化することを見つけた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経細胞の軸索伸長やスパイン形成には細胞骨格構造が重要な役割を果たしていることは知られていたが、細胞膜成分がどのようにして供給されるかは殆どわかっていなかった。本研究により、LMTK1という新規キナーゼが過剰な小胞輸送を抑えていること、その仕組みとしてRab11をそのGAPを介して、制御していることが明らかになった。さらにLMTK1の欠失は自閉症様の症状を示すことが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Universidad de Chile(チリ)
• [国際共同研究] Universidad de Chile(チリ)
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 promotes proteasomal degradation of the 5-HT1A receptor via phosphorylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M. et al
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 510 ページ: 370-375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic control of Rab family small GTPases through BAG6 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Toshiki、Minami Setsuya、Tsuchiya Yugo、Tajima Kazu、Sakai Natsumi、Suga Kei、Hisanaga Shin‐ichi、Ohbayashi Norihiko、Fukuda Mitsunori、Kawahara Hiroyuki
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 4
  • DOI: 10.15252/embr.201846794
  • NAID: 120007127921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] otent prion-like behaviors of pathogenic α-synuclein and evaluation of inactivation methods. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tarutani A, Arai T, Murayama S, Hisanaga SI, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0532-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoform-independent and -dependent phosphorylation of microtubule-associated protein tau in mouse brain during postnatal development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tuerde, D., Kimura, T., Miyasaka, T., Furusawa, K., Shimozawa, A., Hasegawa, M., Ando, A., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol, Chem. 巻: 293 号: 5 ページ: 1781-1793
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.798918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospho-Tau Bar Code: Analysis of Phosphoisotypes of Tau and Its Application to Tauopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sharma G, Ishiguro K, Hisanaga SI.
  • 雑誌名: Front Neurosci. 巻: 12 ページ: 44-44
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cdk5 regulation of the GRAB-mediated Rab8-Rab11 cascade in axon outgrowth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, K., Asada, A., Urrutia, P., Gonzalez-Billault, C., Fukuda, M. and Hisanaga, S. I.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 37 号: 4 ページ: 790-806
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2197-16.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Krishnankutty, A., Kimura, T., Saito, T., Aoyagi, K., Asada, A., Takahashi, S., Ando, K., Ohara-Imaizumi, M., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8602-8602
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09239-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative and combinatory determination of in situ phosphorylation of tau and its FTDP-17 mutants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hosokawa T, Taoka M, Tsutsumi K, Ando K, Ishiguro K, Hosokawa M, Hasegawa M, Hisanaga S.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 33479-33479
  • DOI: 10.1038/srep33479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The kinase activity of endosomal kinase LMTK1A regulates its cellular localization and interactions with cytoskeletons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sharma S, Tsutsumi K, Saito T, Asada A, Ando K, Tomomura T, Hisanaga S.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 21 号: 10 ページ: 1080-1094
  • DOI: 10.1111/gtc.12404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two degradation pathways of the p35 Cdk5 activation subunit, dependent and independent of ubiquitination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takasugi et al.,
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 9 ページ: 4649-4657
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.692871
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Abundance of Nonphosphorylated Tau in Mouse and Human Tauopathy Brains Revealed by the Use of Phos-Tag Method (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hatsuta H, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Ishiguro K, Akiyama H, Murayama S, Hasegawa M, Hisanaga S
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 2 ページ: 398-409
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD2-associated protein (CD2AP) sorts amyloid precursor protein (APP) to late endosomes from early endosomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, K. et al.,
  • 学会等名: AD/PD 2019
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo phosphorylation of tau in brains of Marmoset, a non-human Primate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., et al.
  • 学会等名: 15 meeting of APSN
  • 国際学会
• [学会発表] The role of Thr231 phosphorylation of tau on its localization into the nucleus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu, Y. et al.
  • 学会等名: 15 meeting of APSN
  • 国際学会
• [学会発表] Lemur kinase 1 (LMTK1A) regulates dendritic spine formation through the TBC1D9B Rab11 GAP and Rab11 cascade. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino, H. et al.,
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会
• [学会発表] エンドソームのトラッフィキング制御と軸索形成及び維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 学会等名: SAM研究会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Cyclin-dependent kinase 5, its role in neuronal differentiation, synaptic activity and neurodegeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: Royan International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phospho-tau bar code－死後脳でのタウリン酸化解析はタウオパチーの診断に役立つか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市
  • 学会等名: 新学術領域研究「コホート・生体試料支援プラットフォーム」研究者対象シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 複雑怪奇なリン酸化タンパク質タウのPhos-tag解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、久永眞市
  • 学会等名: 電気泳動学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Cdk5-dependent phosphorylation of GRAB, a guanine nucleotide exchange factor for Rab8, regulates neuronal migration in the developing cerebral cortex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, K., Asada, A., Urrutia, P., Gonzalez-Billault, C., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2017 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cdk5-dependent phosphorylation of GRAB, a guanine nucleotide exchange factor for Rab8, regulates axon outgrowth by directing Rab8A to Rab11A-positive endosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, K., Asada, A., Urrutia, P., Gonzalez-Billault, C., Fukuda, M., Hisanaga, S
  • 学会等名: American Society for Cell Biology 20162016
  • 発表場所: サンフランシスコ、アメリカ
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体輸送を制御する脳キナーゼLMTK1の膜貫通型と非膜貫通型アイソフォームの発現と機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉山亜梨華、高橋路佳、魏冉、福田公子、友村美根子、安藤香奈絵、久永眞市.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] In vivo regulation of GSK3b activity unveiled by the quantitative measurement of its phospho-isotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Krishnankutty, K., Kimura, T., Saito, T., Aoyagi, K.,Asada, A., Ando, K., Ohara-Imaizumi, M., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
  • 学会等名: 46th annual meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: サンディエゴ、アメリカ
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation and Isoform Expression of Microtubule-Associated Protein Tau are Regulated Independently during Brain Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tuerde, D., Kimura, T., Miyasaka, T., Asada, A., Saito1, T.,Ando, K., Hisanaga, S.
  • 学会等名: 14th Asian-Pacific Society for Neurochemistry
  • 発表場所: クアラルンプール、マレーシア
  • 年月日: 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] 樹状突起スパイン形成におけるLemur kinase1A(LMTK1A) の役割. (2016)
  • 著者名/発表者名: 西野尋紀, 堤弘次, 浅田明子, 斎藤太郎, 久永眞市
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [備考] 首都大学東京 生命科学専攻 神経分子機能研究室
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=neumol
• [備考] 神経分子機能研究室
  • URL: http://www.comp.tmu.ac.jp/mns/