細胞種特異的なASK1およびDock分子の制御による多発性硬化症の治療研究

• 研究課題/領域番号: 16K07076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: グリア細胞 / ASK1 / Astrocyte / Microglia/macrophage / cross-talk / 多発性硬化症 / 視神経炎 / レニン・アンジオテンシン系 / M1 microglia / A1 astrocyte / cytokine/chemokine / 神経保護 / 緑内障 / カロリー制限

研究成果の概要

４種類の細胞特異的なASK1欠損マウスのEAEのphenotypeを確認し、ASK1/LysM KOはearly stageから、ASK1/GFAP KOはlate stageから症状が軽減することが判明した。そのメカニズムにASK1はM1 polarization、神経毒性を持つastrocyte の誘導に関与することを見出した。さらに神経炎症の増悪にはmicroglial-astrocyte crosstalkが関わる可能性を見出した。
またレニン・アンジオテンシン系は神経変性を制御することを論文にまとめ、一日おきのカロリー制限による緑内障への神経保護効果が判明し論文にまとめ発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ASK1の細胞特異的な機能や既存薬剤による治療研究から網膜および視神経変性疾患など難病の発症メカニズムを解明し、治療法の開発に有用な情報を提供した。特にMSによる視神経変性に対する治療薬の開発に有用である。
我々の研究成果を参考にASK1阻害剤がTocris社から発売された。また研究成果は研究所HPや医学専門websiteでも紹介されている。中国での招待講演でも研究発表を行うなど、研究成果を積極的に社会に公開する。

研究成果

• [雑誌論文] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 号: 2 ページ: 75-75
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1365-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topical Ripasudil Suppresses Retinal Ganglion Cell Death in a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa Kei、Namekata Kazuhiko、Azuchi Yuriko、Sano Hiroki、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 5 ページ: 2080-2089
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23276
  • NAID: 120006956850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of neuritin in retinal ganglion cell death in adult mice following optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y, Namekata K, Shimada T, Guo X, Kimura A, Harada C, Saito A, Yamagata K, Harada T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10132-10132
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28425-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 号: 2 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ripasudil点眼は正常眼圧緑内障モデルマウスにおいて網膜神経節細胞死を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 122 ページ: 593-594
• [雑誌論文] レニン・アンジオテンシン系は視神経炎モデル動物における神経変性を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、行方和彦、木村敦子、原田知加子、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 122 ページ: 140-140
• [雑誌論文] エダラボンは視神経外傷後の網膜神経節細胞死を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山悟一、安土ゆり子、郭 暁麗、野呂隆彦、木村敦子、原田知加子、行方和彦、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 122 ページ: 63-63
• [雑誌論文] The renin-angiotensin system regulates neurodegeneration in a mouse model of optic neuritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: American journal of pathology 巻: 187 号: 12 ページ: 2876-2885
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone suppresses retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa K., Namekata K., Azuchi Y., Guo X., Kimura A., Harada C., Mitamura Y. & Harada T
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 8 号: 7 ページ: e2934-e2934
  • DOI: 10.1038/cddis.2017.341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ASK1 in neurodegeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 66 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2017.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 32 ページ: 215-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 号: 1 ページ: 2817252-2817252
  • DOI: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Edaravoneは正常眼圧緑内障モデルマウスにおいて網膜神経節細胞死を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 121 ページ: 784-784
• [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Kimura, A., Azuchi, Y., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 33950-33950
  • DOI: 10.1038/srep33950
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] カロリー制限は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 120 ページ: 871-871
• [雑誌論文] Neuroprotection, Growth Factors and BDNF-TrkB Signalling in Retinal Degeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Harada C. and Harada T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] グリア細胞におけるTrkB受容体シグナルは視神経外傷後の神経保護を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田知加子、安土ゆり子、野呂隆彦、郭 暁麗、木村敦子、行方和彦、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌120 巻: 120 ページ: 139-139
• [雑誌論文] Spermidineは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 野呂隆彦、行方和彦、安土ゆり子、木村敦子、郭 暁麗、原田知加子、中野 匡、常岡 寛、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌120 巻: 120 ページ: 56-56
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Cogress
  • 国際学会
• [学会発表] New therapeutic targets on neurodegenerative and demyelination diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗
  • 学会等名: Overseas Chinese, Chinese and High-level Talents Travel to Jiangsu
  • 招待講演
• [学会発表] 正常眼圧緑内障モデルマウスを用いたEdaravoneによる網膜神経節細胞保護効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 学会等名: 第１２２回日本眼科学会総会
• [学会発表] Dock10 deficiency reduces neuroinflammation in optic neuritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: The ARVO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Topical ripasudil prevents retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kei Akaiwa, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Yoshinori Mitamura
  • 学会等名: 13th European Glaucoma Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Manipulation of retinal glutamate levels by overexpression of GLAST reduces retinal ganglion cell death in an experimental model of glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK8 regulates microglial activity in neuroinflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Nobutaka Arai, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] Can valproic acid treat neurodegenerative diseases? (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of neuritin accelerates RGC loss and retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Kazuhiko Namekata, Tadayuki Shimada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Atsuko Nishigaki, Kanato Yamagata, Takayuki Harada
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞種特異的なASK1遺伝子の欠損が神経炎症に与える影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、行方和彦、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸
  • 学会等名: 第58回 日本神経病理学会総会
• [学会発表] カロリー制限による正常眼圧緑内障モデルにおける神経細胞及び視機能の保護 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸
  • 学会等名: 第121回 日本眼科学会総会
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Akiyama G., Azuchi Y., Harada C. & Harada T
  • 学会等名: 第2回 TMEDフォーラム
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Akiyama G., Azuchi Y., Harada C. and Harada T
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
• [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Guo X., Kimura A., Harada C. and Harada T
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
• [学会発表] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Azuchi Y., Noro T., Akiyama G., Harada C. and Harada T
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Noro T., Akiyama G., Drozdz M., Harada C., Saito A., Namakata K. and Harada T
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
• [学会発表] Valproic acid suppresses retinal ganglion cell death in mouse models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Azuchi, Y., Harada, C. and Harada, T
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada C. and Harada, T.
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] Combinatorial therapy with ASK1 deficiency and valproic acid in a murine model of multiple sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Guo, X., Kimura, A., Noro, T., Akiyama, G., Drozdz M., Harada, C., Saito, A., Namekata K. and Harada, T
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] Neuroprotective effects of valproic acid in mouse models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C. and Harada, T
  • 学会等名: TOBIRA 第５回研究交流フォーラム
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-05-23
• [学会発表] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-09
• [備考] MEDICINE INNOVATES
  • URL: https://medicineinnovates.com/mechanism-of-action/role-renin-angiotensin-system-optic-neuritis/
• [備考] 東京都医学総合研究所 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/