興奮性シナプスの分子修飾異常に伴うてんかん発作の発症機構

• 研究課題/領域番号: 16K07078
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 林 崇 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 室長 (80547472)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 脂質 / シグナル伝達 / 薬理学

研究成果の概要

てんかんは、長年の研究にも関わらず、その発症機構に未解明の点が多い。本研究は、哺乳類の脳における主要な興奮性シナプス伝達を担うAMPA型グルタミン酸受容体（AMPA受容体）の制御機構に注目し、てんかん発作の発症過程で興奮性/抑制性シナプスのバランス崩壊がいかに生じるか、そのメカニズムの一端を解明した。特に、可逆的な翻訳後修飾機構の一種であるパルミトイル化による制御の解析を通じて、AMPA受容体のパルミトイル化修飾異常と脳の過剰な興奮時のシナプスの機能的破綻メカニズムとの因果関係を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、興奮性シナプスにおける興奮性神経伝達物質受容体の修飾異常と、てんかん発症時のシナプス機能調節の破綻メカニズムとの因果関係は、十分に検討されてこなかった。本研究において、てんかんの発症にAMPA受容体の分子修飾が関わっている可能性を示したことで、新たな創薬標的が明らかになった。今後、パルミトイル化の様な、AMPA受容体の特定の分子修飾状態だけを調節する化合物が同定されれば、てんかん発作に関わる過剰興奮シナプスに選択的に作用し、より副作用の少ない新たな抗てんかん薬開発への発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative analysis of palmitoylation sites of serotonin (5-HT) receptors in vertebrates. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaizuka T, Hayashi T
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 38 号: 2 ページ: 75-85
  • DOI: 10.1002/npr2.12011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of AMPAR?Palmitoylation Aggravates Seizure Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Yamashita Mariko、Kaneko Masaki、Okuno Hiroyuki、Abe Manabu、Yamazaki Maya、Natsume Rie、Yamada Daisuke、Kaizuka Toshie、Suwa Reiko、Sakimura Kenji、Sekiguchi Masayuki、Wada Keiji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 47 ページ: 10220-10235
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1590-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perturbed expression pattern of the immediate early gene Arc in the dentate gyrus of GluA1 C‐terminal palmitoylation‐deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Okuno Hiroyuki、Yamada Daisuke、Yamashita Mariko、Abe Manabu、Natsume Rie、Kaizuka Toshie、Sakimura Kenji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Wada Keiji、Sekiguchi Masayuki、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 39 号: 1 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1002/npr2.12044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolutionary acquisition and divergence of vertebrate HCN2 palmitoylation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Kaizuka T, Hayashi T
  • 雑誌名: Neurotransmitter 巻: 4
  • DOI: 10.14800/nt.1603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conservation and phylogenetic stepwise changes of aquaporin (AQP) 4 palmitoylation in vertebrate evolution. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T
  • 雑誌名: Neurotransmitter 巻: 4
  • DOI: 10.14800/nt.1608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolutionarily conserved phosphorylation and palmitoylation-dependent regulation of dopamine D1-like receptors in vertebrates. (2016)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Hayashi T
  • 雑誌名: Neurotransmitter 巻: 3
  • DOI: 10.14800/nt.1434
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Evolution of palmitoylation sites of 5-HT (serotonin) receptors in vertebrates (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Hayashi
  • 学会等名: 11th FENS Forum of Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 高ω3多価不飽和脂肪酸食摂取の抗うつ様効果には側坐核のドパミン神経系が関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内 絵理、山田 大輔、斎藤 顕宜、伊藤 政之、林 崇 、山田 光彦、和田 圭司、関口 正幸
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] ω3多価不飽和脂肪酸高含有餌摂取マウスにおける強制水泳試験無動時間の減少：腹側被蓋野－側坐核ドパミン神経系の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内絵理、山田大輔、斎藤顕宜、伊藤政之、林 崇、山田光彦、和田圭司、関口正幸
  • 学会等名: 日本脂質栄養学会第27回大会
• [学会発表] 興奮性シナプスにおける神経伝達物質受容体のパルミトイル化による膜局在制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 学会等名: 第４０回日本生物学的精神医学会・第６１回日本神経化学会大会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] パルミトイル化によるAMPA受容体制御の異常は発作感受性を上昇させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之、金子雅規、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、山田大輔、崎村建司、関口正幸、和田圭司、三品昌美、林 崇
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Deficiency of AMPA receptor-palmitoylation aggravates the seizure susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Itoh, Mariko Yamashita, Masaki Kaneko, Hiroyuki Okuno, Manabu Abe, Maya Yamazaki, Rie Natsume, Daisuke Yamada, Toshie Kaizuka, Reiko Suwa, Kenji Sakimura, Masayuki Sekiguchi, Keiji Wada, Mikio Hoshino, Masayoshi Mishina, Takashi Hayashi
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Perturbed expression pattern of the immediate early gene Arc in the dentate gyrus of GluA1 C-terminal palmitoylation deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Itoh, Hiroyuki Okuno, Daisuke Yamada, Mariko Yamashita, Manabu Abe, Rie Natsume, Toshie Kaizuka, Kenji Sakimura, Mikio Hoshino, Masayoshi Mishina, Keiji Wada, Masayuki Sekiguchi, Takashi Hayashi
  • 学会等名: 2018年度 「次世代脳」プロジェクト 冬のシンポジウム
• [学会発表] パルミトイル化によるAMPA型グルタミン受容体の制御とその異常に伴うてんかん発作 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之、山下真梨子、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、崎村建司、星野幹雄、三品昌美、林 崇
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎市(長崎新聞文化ホール)
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] Disruption of AMPA receptor-palmitoylation leads excitatory/inhibitory imbalance and elevated seizure susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之，山下真梨子，山田大輔，奥野浩行，阿部学，山崎真弥，夏目里恵，金子雅規，貝塚利恵，崎村建司，関口正幸，和田圭司，星野幹雄，三品昌美，林 崇
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] 大脳異常興奮の抑制に関わるAMPA受容体パルミトイル化依存的なシナプス機能制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子雅規，伊藤政之，山下真梨子，奥野浩行，阿部学，山崎真弥，夏目里恵，貝塚利恵，崎村建司，星野幹雄，三品昌美，林 崇
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] 興奮性/抑制性バランスの維持におけるパルミトイル化によるAMPA型グルタミン酸受容体制御の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之，山下真梨子，山田大輔，奥野浩行，阿部学，山崎真弥，夏目里恵，金子雅規，貝塚利恵，崎村建司，関口正幸，和田圭司，星野幹雄，三品昌美，林 崇
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Disruption of AMPA receptor-palmitoylation leads excitatory/inhibitory imbalance and elevated seizure susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之, 山下真梨子, 山田大輔, 奥野浩行, 阿部学, 山崎真弥, 夏目里恵, 金子雅規, 貝塚利恵, 崎村建司, 関口正幸, 和田圭司, 星野幹雄, 三品昌美, 林 崇
  • 学会等名: 2017年度 「次世代脳」プロジェクト 冬のシンポジウム
• [学会発表] AMPA受容体パルミトイル化による興奮性シナプスの機能維持とその異常に伴うてんかん発作 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之、山下真梨子、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、崎村建司、星野幹雄、三品昌美、林 崇
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Maintenance of excitatory-inhibitory balance in brain by AMPA receptor palmitoylation (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下真梨子、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、崎村建司、星野幹雄、三品昌美、林 崇
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2016-07-21
• [学会発表] グルタミン酸受容体パルミトイル化による興奮性/抑制性神経活動のバランス制御と抗てんかん薬の作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 崇、山下真梨子、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、崎村建司、星野幹雄、三品昌美
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 韓国ソウル市COEX
  • 年月日: 2016-07-03
• [図書] 脳内環境辞典 担当項目「神経受容体のミクロイメージング」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルドゥ