ヘテロクロマチン因子HP1欠損による精神疾患モデルマウスの確立と原因の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07090
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉原 亨 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00401935)
• 研究分担者: 成瀬 智恵 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30372486) ; 浅野 雅秀 京都大学, 医学研究科, 教授 (50251450)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: エピジェネティクス / モデルマウス / 精神疾患 / 不安 / うつ / 行動解析 / マウス / 情動性 / 活動性 / 行動薬理学的解析 / 薬理学的解析 / 発現アレイ解析 / モデル動物

研究実績の概要

エピジェネティック制御機構の破綻が精神疾患の重要なリスクファクターであることが注目され始めている．本申請では，この制御機構に重要なエピジェネティック制御因子の一つであるヘテロクロマチンプロテイン1 (HP1)γに着目して行動薬理学的解析，分子生物学的解析を行った．HP1γ欠損マウスではオープンフィールドテストや明暗往来テストなどの新奇場面において低活動を呈すること，強制水泳場面での無動時間の増大が見られたことから，新たな不安・うつ様の病態モデルとみなすことを研究の起点とした．行動薬理学的な解析の結果，ヒトに処方される抗不安薬（ジアゼパム），抗うつ薬（フルオキセチン）は低活動性を改善することはなく，HP1γ欠損マウスの低活動性は少なくともGABA神経伝達回路，セロトニン神経伝達回路の機能障害に起因するものではないことを確認した．一方で，低活動性の原因をドーパミン神経系の機能不全であると仮定して，メタンフェタミンを始めとしたドーパミン作動薬を用いた行動薬理学的解析を行った．メタンフェタミン投与下でのHP1γ欠損マウスマウスの活動性上昇は対照群と比較して，より顕著なものであった．この結果に基づき，ドーパミンン神経系に関わる受容体，合成酵素，分解酵素，開口分泌関連の遺伝子発現変動をRT-qPCRによって解析した．これに加えてドパミンの主な投射先である脳領域におけるmRNAの発現量をマイクロアレイで解析したところ，数種類のncRNA の顕著な発現上昇を認めた．

研究成果

• [雑誌論文] Selegiline Ameliorates Depression-Like Behavior in Mice Lacking the CD157/BST1 Gene, a Risk Factor for Parkinson’s Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai, S., Yoshihara, T., Olga, L., Ishihara, K. and Higaashida, H.
  • 雑誌名: Front. Behav. Neurosci. 巻: 11
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2017.00075
  • NAID: 120006331980
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] An immunohistochemical, emzymatic, and behavioral study of CD157/BST-1 as a neurolegulator. (2017)
  • 著者名/発表者名: Haruhiro Higashida, Mingkun Liang, Toru Yoshihara, Shirin Akther, Azam Fakhrul, Cherepanov Stanislav, Tae-Sik Nam, Uh-Hyun Kim, Satoka Kasai, Tomoko Nishimura, Naila Al Mahmuda, Shigeru Yokoyama, Katsuhiko Ishihara, Maria Gerasimenko, Alla Salmina, Jing Zhong, Takahiro Tsuji, Chiharu Tsuji and Olga Lopatina.
  • 雑誌名: BMC Neuroscience 巻: 18 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/s12868-017-0350-7
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Cbx3/HP1γ deficiency confers enhanced tumor killing capacity on CD8+ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sun, M., Ha, N., Pham, D-H., Frederick, M., Sharma, B., Naruse, C., Asano, M., Pipkin, M. and George, R. and Thai, To- Ha.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42888-42888
  • DOI: 10.1038/srep42888
  • NAID: 120005997701
• [学会発表] 脳特異的ヘテロクロマチンプロテイン 1（HP1）欠損マウスにおける行動障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉原 亨・堀家 康太・成瀬 智恵・浅野 雅秀
  • 学会等名: 第64回日本実験動物学会総会
• [学会発表] 脳特異的ヘテロクロマチンプロテイン1(HP1)欠損マウスにおける行動障害の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀家 康太・吉原 亨・成瀬智恵・古関昭彦・浅野雅秀
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] ラクトシルセラミド合成に関わるガラクトース転移酵素群欠損マウスの脳の組織学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉原 亨・八田稔久・佐武寛之・古川鋼一・浅野雅秀
  • 学会等名: 第63回日本実験動物学会
  • 発表場所: 川崎・ラゾーナ川崎
  • 年月日: 2016-05-18