| 研究課題/領域番号 |
16K07102
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験動物学
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| 研究機関 | 公益財団法人実験動物中央研究所 |
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研究代表者 |
末水 洋志 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 部長 (40332209)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | ヒト肝キメラマウス / 肝毒性 / 薬剤性肝障害 / バイオマーカー / Plasma circulating RNA / 肝逸脱酵素 / ヒト化マウス / ヒト化肝臓 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では宿主マウスの肝臓と再構築したヒトの肝臓を持つヒト化肝臓マウスを用いてヒト特異的肝毒性評価法を確立した。d-ガラクトサミン投与により肝傷害を誘導し、血漿アポＡ遺伝子mRNA、ALTタンパク量、ヒトサイトケラチン量を測定した。マウス、およびヒト特異的TaqManプローブでも、マウス、およびヒトに特異的なALT ELISAでも検出された逸脱マーカーの主成分はマウスのものであった。また、M65 EpiDeath ELISAで検出されるヒトサイトケラチン量はごく僅かであった。これらの結果はヒト化肝臓マウスにおけるd-ガラクトサミンの毒性が主にマウス肝細胞に現れることを示唆した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
新薬開発の初期段階で実験動物において有効性と安全性が十分に確認された開発薬のみが臨床試験へと進められるにもかかわらず、臨床試験の段階で肝毒性が発症し開発中止となる薬剤が未だになくならない。この問題の克服にはヒトの薬物代謝を再現した動物実験モデルとヒトの肝毒性を高い確度で予見する評価システムの両方が必要である。ヒト化肝臓マウスはヒトの肝細胞を持つことから、ヒト特異的な肝毒性を再現すると考えられており、その毒性評価法の確立は前臨床段階でのヒトにおける副作用予測の精度向上と有害事象の低減に貢献することが期待される。
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