次世代ヒト化マウスを用いたヒトアレルギー性喘息モデルの確立と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 16K07103
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 公益財団法人実験動物中央研究所
• 研究代表者: 伊藤 亮治 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 室長代理 (60425436)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヒト化マウス / 気管支喘息 / アレルギー / 喘息 / 喘息モデル / 前臨床モデル

研究成果の概要

本研究はヒト化マウスを用いた気管支喘息モデルマウスを作製し、抗気管支喘息薬の薬効評価系として利用できるか検討した。喘息誘導に重要なサイトカインであるヒトIL-33をヒト化マウスへ気管内投与し、マウス肺へ集積した炎症細胞の解析および気道過敏性を測定した。その結果、ヒトT細胞、好酸球浸潤や盃細胞過形成、気道過敏性亢進が認められ、重症喘息患者の病態を再現することが可能となった。これら病態は抗ヒトIL-13抗体の投与により顕著に改善したことから、ヒトと同様にIL-13を介したメカニズムが重要であると考えられた。以上の結果から、本喘息モデルは創薬の前臨床評価系として有用であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりヒトアレルギー性喘息モデルが確立されれば、これまで不可能であったヒト喘息病態の生体内モニタリングが可能となり、様々なヒト免疫細胞が関与する喘息発症までの一連の生体内経路を解析できる。また、抗アレルギー薬の薬効評価や安全性試験を生体内で行う事が可能となるため、基礎、臨床の両分野において幅広く利用される実験動物となり得る。将来的には食物アレルギー、アトピー性皮膚炎など、様々なヒトアレルギー疾患を発症するモデルマウスとして世界中の研究者への頒布体制を整え、全世界のアレルギー研究に貢献したいと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Vium inc.(米国)
• [国際共同研究] Biooceros inc.(オランダ)
• [雑誌論文] A humanized mouse model to study asthmatic airway inflammation via the human IL-33/IL-13 axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Maruoka S, Soda K, Katano I, Kawai K, Yagoto M, Hanazawa A, Takahashi T, Ogura T, Goto M, Takahashi R, Toyoshima S, Okayama Y, Izuhara K, Gon Y, Hashimoto S, Ito M, Nunomura S.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 21
  • DOI: 10.1172/jci.insight.121580
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NOGマウスを用いた新しいxeno-GVHDモデル (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治、伊藤守
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 101-106
  • NAID: 40021629079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Analysis of the Activation and Proliferation Kinetics and Effector Functions of Human Lymphocytes, and Antigen Presentation Capacity of Antigen-Presenting Cells in Xenogeneic Graft-Versus-Host Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Yasufumi、Sato Kazuya、Hayakawa Hiroko、Takayama Norihito、Nakano Hirofumi、Ito Ryoji、Mashima Kiyomi、Oh Iekuni、Minakata Daisuke、Yamasaki Ryoko、Morita Kaoru、Ashizawa Masahiro、Yamamoto Chihiro、Hatano Kaoru、Fujiwara Shin-ichiro、Ohmine Ken、Muroi Kazuo、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1563-1574
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.04.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 次世代型ヒト化マウスの開発と創薬研究への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Ryoji
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 151 号: 4 ページ: 160-165
  • DOI: 10.1254/fpj.151.160
  • NAID: 130006655005
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Human Immunosuppressive Myeloid Cell Populations in Human Interleukin-6 Transgenic NOG Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanazawa Asami、Ito Ryoji、Katano Ikumi、Kawai Kenji、Goto Motohito、Suemizu Hiroshi、Kawakami Yutaka、Ito Mamoru、Takahashi Takeshi
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Antibody Responses in a Novel NOG Transgenic Mouse with Restored Lymph Node Organogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Takeshi、Katano Ikumi、Ito Ryoji、Goto Motohito、Abe Hayato、Mizuno Seiya、Kawai Kenji、Sugiyama Fumihiro、Ito Mamoru
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 2017-2017
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.02017
  • NAID: 120007134527
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term maintenance of peripheral blood derived human NK cells in a novel human IL-15- transgenic NOG mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Katano Ikumi、Nishime Chiyoko、Ito Ryoji、Kamisako Tsutomu、Mizusawa Takuma、Ka Yuyo、Ogura Tomoyuki、Suemizu Hiroshi、Kawakami Yutaka、Ito Mamoru、Takahashi Takeshi
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 17230-17230
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17442-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human PBMC-transferred murine MHC class I/II-deficient NOG mice enable long-term evaluation of human immune responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi Tomonori、Kobayashi Asuka、Inozume Takashi、Morii Kenji、Nagumo Haruna、Nishio Hiroshi、Iwata Takashi、Ka Yuyo、Katano Ikumi、Ito Ryoji、Ito Mamoru、Kawakami Yutaka
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol. 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/cmi.2017.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel in vivo model for predicting myelotoxicity of chemotherapeutic agents using IL-3/GM-CSF transgenic humanized mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito R.、Nagai D.、Igo N.、Okuda Y.、Sekine K.、Ichimura E.、Katano I.、Mizushima T.、Goto M.、Ohnishi Y.、Ito M.、Okamoto K.
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 巻: 281 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2017.09.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NOG-hIL-4-Tg, a new humanized mouse model for producing tumor antigen-specific IgG antibody by peptide vaccination (2017)
  • 著者名/発表者名: Kametani Yoshie、Katano Ikumi、Miyamoto Asuka、Kikuchi Yusuke、Ito Ryoji、Muguruma Yukari、Tsuda Banri、Habu Sonoko、Tokuda Yutaka、Ando Kiyoshi、Ito Mamoru
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 6 ページ: 0179239-0179239
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Humanized mouse models: Application to human diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Ryoji、Takahashi Takeshi、Ito Mamoru
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 233 号: 5 ページ: 3723-3728
  • DOI: 10.1002/jcp.26045
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel xenogeneic graft-versus-host disease model for investigating the pathological role of human CD4+ or CD8+ T cells using immunodeficient NOG mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Katano I, Kawai K, Yagoto M, Takahashi T, Ka Y, Ogura T, Takahashi R, Ito M
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 5 号: 5 ページ: 1216-1228
  • DOI: 10.1111/ajt.14116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of a Nonhuman Primate Model of Severe Combined Immunodeficiency Using Highly Efficient Genome Editing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Oiwa R, Kumita W, Henry R, Sakuma T, Ito R, Nozu R, Inoue T, Katano I, Sato K, Okahara N, Okahara J, Shimizu Y, Yamamoto M, Hanazawa K, Kawakami T, Kametani Y, Suzuki R, Takahashi T, Weinstein EJ, Yamamoto T, Sakakibara Y, Habu S, Hata J, Okano H, Sasaki E.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 19 号: 1 ページ: 127-138
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.06.003
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Human G-CSF knockin NOG mice support the differentiation of human neutrophils and recapitulate an emergency granulopoiesis after bacterial infections (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第80回日本血液学会
• [学会発表] Human CD4+ T cell-mediated cutaneous-GVHD in hIL-1b/IL-23 transgenic NOG mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会
• [学会発表] A humanized mouse model to study asthmatic airway inflammation via human IL-33/IL-13 axis (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 2nd International symposium of humanized mouse model
  • 国際学会
• [学会発表] A novel in vivo model for predicting myelotoxicity of chemotherapeutic agents using IL-3/GM-CSF transgenic humanized mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 実験動物学会
• [学会発表] A novel xenogeneic graft-versus-host disease model for investigating the pathological role of human CD4+ or CD8+ T cells using immunodeficient NOG mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] NOG hIL-3/GM-CSF/IL-5 Tgマウスを用いたIL-33誘導型ヒト喘息モデルの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: 日本実験動物学会
  • 発表場所: 川崎
  • 年月日: 2016-05-17
• [学会発表] NOG hIL-3/GM-CSF/IL-5 Tgマウスを用いたIL-33誘導型ヒト喘息モデルの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮治
  • 学会等名: アレルギー好酸球研究会
  • 発表場所: 東京
• [備考]
  • URL: https://www.ciea.or.jp
• [産業財産権] ヒト好中球が分化するヒトG-CSFノックインげっ歯類 (2019)
  • 発明者名: 伊藤亮治
  • 権利者名: 伊藤亮治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019