IL-4をターゲットとした癌免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K07106
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 城田 英和 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50451555)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / IL-4 / マクロファージ / 腫瘍微小環境 / ヘルパーT細胞 / CD4T細胞 / CD4 T 細胞 / 癌

研究成果の概要

近年、抗CTLA-4抗体および抗PD-1抗体が癌の治療薬として承認され有望な成績をあげており、癌の新たな治療法として癌免疫療法が脚光をあびている。申請者は腫瘍免疫にフォーカスを当て研究しており腫瘍微小環境にIL-4というサイトカインの産生が上昇していることを見いだした。このIL-4が癌の抑制性の免疫を誘導していることを発見し、このシグナル経路を阻害すると抗腫瘍免疫が増強することを確認している。IL-4分子をターゲットとした創薬は作用機序も新しく、臨床使用での効果も期待されマウスを使用したトランスレーショナルな研究を経て、新たな癌免疫療法の開発につながるものと考えている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

1. 腫瘍内でIL-4が産生していることを確認しマウスを使った解析によりIL-4を産生するのは濾胞性T細胞であることを突き止めた。このIL-4を産生できなくする遺伝子改変マウスでは腫瘍の微小環境を変化させ抗腫瘍免疫の増加を認めた。このことはアメリカ癌学会の雑誌に受理され発表された。
２. このことから治療への応用を考え担癌マウスへの抗IL-4中和抗体の投与を行った。抗IL-4抗体は腫瘍微小環境を変化させ抗腫瘍免疫を増加させた。腫瘍の増大も抑えられた。興味深いことに他の免疫療法を組み合わせると治療効果に相乗効果が認められた。これについても腫瘍免疫の国際雑誌に受理され発表された。

研究成果

• [雑誌論文] Predictive factors for the efficacy of the second taxane treatment in patients with advanced cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai Hiroo、Saijo Ken、Komine Keigo、Kawamura Yoshifumi、Hiraide Sakura、Umegaki Sho、Okada Yoshinari、Ouchi Kota、Sato Yuko、Takahashi Masahiro、Takahashi Shin、Shirota Hidekazu、Takahashi Masanobu、Ishioka Chikashi
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 10 ページ: 3629-3636
  • DOI: 10.2147/cmar.s170948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Trastuzumab in Combination with S-1 and Cisplatin Therapy for Japanese Patients with HER2-Positive Advanced Gastric Cancer: Retrospective Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Okita Akira、Imai Hiroo、Takahashi Masahiro、Takahashi Hidekazu、Umegaki Sho、Kawamura Yoshifumi、Hiraide Sakura、Ouchi Kota、Sato Yuko、Okada Yoshinari、Komine Keigo、Saijo Ken、Takahashi Shin、Takahashi Masanobu、Shirota Hidekazu、Ohori Hisatsugu、Gamoh Makio、Ishioka Chikashi
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 245 号: 2 ページ: 123-129
  • DOI: 10.1620/tjem.245.123
  • NAID: 130007399382
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Okita, A.，Takahashi, S.，Ouchi, K.，Inoue, M.，Yamada, Y.，Ishioka, C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 4 ページ: 18698-18711
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1261-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of TNFR2 signaling enhances the immunotherapeutic effect of CpG ODN in a mouse model of colon cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nie Y, He J, Shirota H, Trivett AL, Yang, Klinman DM, Oppenheim JJ, Chen X.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 11(511) 号: 511
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan0790
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-4 blockade alters the tumor microenvironment and augments the response to cancer immunotherapy in a mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito SE, Shirota H, Kasahara Y, Saijo K, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 66(11) 号: 11 ページ: 1485-1496
  • DOI: 10.1007/s00262-017-2043-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The G8 screening tool enhances prognostic value to ECOG performance status in elderly cancer patients: A retrospective, single institutional study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Takahashi M, Komine K, Yamada H, Kasahara Y, Chikamatsu S, Okita A, Ito S, Ouchi K, Okada Y, Imai H, Saijo K, Shirota H, Takahashi S, Mori T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(6) 号: 6 ページ: e0179694-e0179694
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179694
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and safety of gemcitabine plus docetaxel in Japanese patients with unresectable or recurrent bone and soft tissue sarcoma: Results from a single-institutional analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Komine K, Imai H, Okada Y, Saijo K, Takahashi M, Shirota H, Ohori H, Takahashi S, Chiba N, Mori T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(5) 号: 5 ページ: e0176972-e0176972
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176972
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL4 from T follicular helper cells downregulates antitumor immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Klinman DM, Ito S, Ito H, Kubo M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 5 号: 1 ページ: 61-71
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-16-0113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attainment of a Long-term Favorable Outcome by Sunitinib Treatment for Pancreatic Neuroendocrine Tumor and Renal Cell Carcinoma Associated with von Hippel-Lindau Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Takahashi M, Imai H, Akiyama S, Sugiyama S, Komine K, Saijo K, Takahashi M, Takahashi S, Shirota H, Sato N, Fujishima F, Shuin T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 6 ページ: 629-634
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5796
  • NAID: 130005138072
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Carboplatin and Etoposide Combination Chemotherapy for Extrapulmonary Neuroendocrine Carcinoma: A Retrospective Case Series. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Shirota H, Okita A, Komine K, Saijo K, Takahashi M, Takahashi S, Takahashi M, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 61（３） 号: 3 ページ: 111-116
  • DOI: 10.1159/000441551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Contribution of FcγRIIB to creating a suppressive tumor microenvironment． (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第151回東北大学加齢医学研究所集談会．仙台
• [学会発表] Contribution of FcγRIIB to creating a suppressive tumor microenvironment． (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 平成30年度先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会．滋賀県．
• [学会発表] 網羅的遺伝子発現解析による 進行・再発大腸癌の免疫学的特徴の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記
  • 学会等名: 第2回腫瘍内科医交流セミナー．福岡
• [学会発表] CpG ODN と TGF β阻害剤を併用する新規がん免疫療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅垣翔
  • 学会等名: 第52回制癌剤適応研究会．神戸．
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるFCγRIIBの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会、東京
• [学会発表] Contribution of FcγRIIB to creating suppressive tumor micrienvironment． (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, Y.，Shirota, H.，Ishioka, C.
  • 学会等名: AACR annual meeting 2018 Chicago, USA．
  • 国際学会
• [学会発表] 東北大学における未来型医療創生とがんゲノム医療への取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 城田英和，小峰啓吾，石岡千加史
  • 学会等名: 第 16 回日本臨床腫瘍学会学術集会、神戸
  • 招待講演
• [学会発表] FcγRIIB の抑制性腫瘍微小環境形成への役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会．大阪
• [学会発表] 大腸癌網羅的遺伝子発現解析による免疫学的な検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠原 佑記、城田 英和、井上 正広、 高橋 信、石岡 千加史
  • 学会等名: 第114回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 濾胞性ヘルパーT細胞から産生されるIL-4は抗腫瘍免疫を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 城田 英和、伊藤 祝栄、石岡 千加史
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会（国際学会）
• [学会発表] FcγIIBの腫瘍微小環境形成への役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠原 佑記、城田 英和、石岡 千加史
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌網羅的遺伝子発現解析による免疫学的な検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笠原 佑記、城田 英和、井上 正広、 高橋 信、石岡 千加史
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ 横浜、神奈川
  • 年月日: 2016-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるIL-4の役割と抗腫瘍治療効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 祝栄、城田 英和、石岡 千加史
  • 学会等名: 第2０回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター 大分
  • 年月日: 2016-05-30
  • 国際学会
• [学会発表] IL-4 derived from T follicular helper cells in tumor draining lymph nodes regulate myeloid cell properties and anti-tumor immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Shirota, Dennis M. Klinman, Shuku-ei A. Ito, and Chikashi Ishioka
  • 学会等名: AACR 107th Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA、USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] IL-4 modulate the tumor microenvironment and response to cancer therapies (2016)
  • 著者名/発表者名: AI Shuku-ei, H Shirota, C Ishioka
  • 学会等名: AACR 107th Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA、USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [図書] Inflammation / From Molecular and Cellular Mechanisms to the Clinic" (J.-M. Cavaillon, M. Singer, eds.) (2018)
  • 著者名/発表者名: Klinman DM and Shirota H.
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
  • ISBN: 9783527338993
• [図書] Immunopotentiators in Modern Vaccines Second Edition, edited by Dr. Virgil Schijns and Dr. Derek O'Hagan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirota H and Klinman DM.
  • 総ページ数: 487
  • 出版者: Science & Technology Books, Life Science Academic Press/Elsevier.