BACH1による腫瘍悪性化作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07108
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松本 光代 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80400448)
• 研究協力者: 佐藤 正規 ; 五十嵐 和彦
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: BACH1 / 癌 / Bach1 / 線維芽細胞 / がん制御遺伝子

研究成果の概要

BTB and CNC homolog 1 (BACH1) は活性変異型RASを導入したマウス胎児線維芽細胞 (MEFs) の形質転換、細胞増殖、腫瘍形成を促す。従って、本研究では特にKRAS変異をその90％以上が持つ膵癌に注目し、BACH1のヒト腫瘍における悪性化の有無およびその作用機序の解明を目指した。その結果、BACH1は膵癌の増殖には影響しないが、遊走能、浸潤能、転移能を促進させることを見出した。その機序として、BACH1がFOXA1を含む複数の上皮系遺伝子の発現を抑制することで、上皮系形質の抑制に寄与することを示した。また、本研究は、BACH1が膵癌の予後不良因子であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は最も予後不良な悪性腫瘍の１つである。その原因の１つである腫瘍の悪性形質転換の機序については未だ未解明な点も多い。本研究から腫瘍の悪性形質転換のステップと考えられている上皮間葉転換を、BACH1が直接複数の上皮系遺伝子の転写を抑制することで促すことが示唆された。実際にBACH1高発現膵癌患者の予後は不良であり、BACH1が膵癌の治療標的となり得る可能性を示した点で、その意義は高いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Infection perturbs Bach2- and Bach1-dependent erythroid lineage chioce to cause anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Itoh-Nakadai A, Matsumoto M, Ishii Y, Watanabe-Matsui M, Ikeda M, Ebina-Shibuya R, Sato Y, Kobayashi M, Nishizawa H, Suzuki K, Muto A, Fujiwara T, Nannya Y, Cazzola M, Ogawa S, Harigae H, Igarashi K
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 19 号: 10 ページ: 496-497
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0202-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach2 Promotes B Cell Receptor?Induced Proliferation of B Lymphocytes and Represses Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Yuichi、Morooka Mizuho、Sax Nicolas、Roychoudhuri Rahul、Itoh-Nakadai Ari、Brydun Andrey、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Satomi Susumu、Matsumoto Mitsuyo、Igarashi Kazuhiko、Muto Akihiko
  • 雑誌名: J Immunol 巻: - 号: 8 ページ: 2882-2893
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601863
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of BACH1 switches its function from transcription factor to mitotic chromosome regulator and promotes its interaction with HMMR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li J, Shima H, Nishizawa H, Ikeda M, Brydun A, Matsumoto M, Kato H, Saiki Y, Liu L, Watanabe-Matsui M, Iemura K, Tanaka K, Shiraki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 475 号: 5 ページ: 981-1002
  • DOI: 10.1042/bcj20170520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Bach2-Cebp gene regulatory network for the commitment of multipotent hematopoietic progenitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Kato, H., Sasaki, J., Uehara, Y., Sato, Y., Ebina-Shibuya, R., Morooka, M., Funayama, R., Nakayama, K., Ochiai, K., Muto, A. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 10 ページ: 2401-2414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang KJ, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani K, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, Igarashi K.
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 292 号: 44 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.808535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The mTOR-Bach2 Cascade Controls Cell Cycle and Class Switch Recombination during B Cell Differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamahara T, Ochiai K, Muto A, Kato Y, Sax N, Matsumoto M, Koseki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Molecular and cellular biology 巻: 37 号: 24
  • DOI: 10.1128/mcb.00418-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 転写因子Bach1による酸化ストレス依存メラノーマ細胞増殖抑制機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本光代、ブリドンアンドレイ、熊谷さやか、五十嵐和彦
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 生物化学分野/成果情報
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/category/report/
• [産業財産権] 新規膵臓癌上皮間葉移行マーカー (2019)
  • 発明者名: 五十嵐和彦、松本光代、佐藤正規、西澤弘成
  • 権利者名: 五十嵐和彦、松本光代、佐藤正規、西澤弘成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国