新規胃がんモデルの開発による悪性化進展機構の研究

• 研究課題/領域番号: 16K07111
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 大島 浩子 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (80362515)
• 研究協力者: 伊田 幸
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 胃がん / 悪性化 / マウスモデル / 炎症とがん

研究成果の概要

本研究では、胃がんの悪性化機構を個体レベルで明らかにすることを目的とし、新規マウスモデルの開発と解析を推進した。胃炎を伴う胃粘膜上皮特異的に発現するClaudin2と、正常胃粘膜上皮で持続的に発現するClaudin18遺伝子のプロモーター領域でCreERを発現するマウスの樹立に成功した。これらのマウスを、胃がん発症マウスと胃がん悪性化への関与が指摘されるTgfbr2およびTrp53遺伝子変異マウスとの交配を行ない、胃病変の病理解析の結果、TGF-betaシグナル遮断や変異型p53発現はどちらも悪性化を誘導せず、胃がん悪性化にはさらに遺伝子変異の蓄積が必要と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃がんは、日本人で罹患率の高いがんであるため、胃がんの悪性化を模倣するマウスモデルの開発は、胃がんの死亡率の克服のために重要な課題である。今回の研究で、新規悪性化胃がんモデルマウスの開発には至らなかったが、大腸がんと異なり、TGF-beta遮断や変異型p53発現だけでは悪性化に至らないことを個体レベルで証明した。現在、胃がん悪性化に関与が示唆される遺伝子である、K-rasの変異を導入するマウスとの交配を行っている。また、炎症反応特異的に発現するCldn2遺伝子プロモーターを使ったCre発現マウスによって、炎症反応特異的にがん関連遺伝子を発現させることにより、悪性化マウスモデル開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Stat3 is indispensable for damage-induced crypt regeneration but not for Wnt-driven intestinal tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Kok SY, Nakayama M, Murakami K, Voon DC, Kimura T, Oshima M
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33 号: 2 ページ: 1873-1886
  • DOI: 10.1096/fj.201801176r
  • NAID: 120006621946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined mutation of Apc, Kras and Tgfbr2 effectively drives metastasis of intestinal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai E, Nakayama M, Oshima H, Kouyama Y, Niida A, Fujii S, Ochiai A, Nakayama KI, Minori K, Suzuki Y, Hong CP, Ock CY, Kim SJ, Oshima M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 号: 5 ページ: 1334-1346
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-3303
  • NAID: 120006452378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal cancer progression by mutant p53 through the acquisition of invasiveness associated with complex glandular formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Sakai K, Echizen K, Yamada Y, Oshima H, Han TS, Ohki R, Fujii S, Ochiai A, Robine S, Voon DC, Tanaka T, Taketo MM, Oshima M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 42 ページ: 5885-5896
  • DOI: 10.1038/onc.2017.194
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nardilysin regulates inflammation, metaplasia, and tumors in murine stomach (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Ikuta K, Kimura T, Chiba T, Oshima H, Oshima M, *Nishi E, *Seno H
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 43052-43052
  • DOI: 10.1038/srep43052
  • NAID: 120006355734
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myeloid Differentiation Factor 88 Signaling in Bone Marrow-Derived Cells Promotes Gastric Tumorigenesis by Generation of Inflammatory Microenvironment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Echizen K, Oshima H, Yu L, Sakulsak N, Hirose O, Yamada Y, Taniguchi T, Jenkins BJ, Saya H, Oshima M.
  • 雑誌名: Cancer prevention research 巻: 9 号: 3 ページ: 253-263
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-15-0315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel oral transforming growth factor-β signaling inhibitor EW-7197 eradicates CML-initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ishihara K, Jomen Y, Jin CH, Kim DH, Gu YK, Jeong ES, Li S, Krause DS, Kim DW, Bae E, Takihara Y, Hirao A, Oshima H, Oshima M, Ooshima A, Sheen YY, Kim SJ, Kim DK.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 2 ページ: 140-148
  • DOI: 10.1111/cas.12849
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] がん転移における遺伝的多様性の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子
  • 学会等名: 第１回日本遺伝学会春季分科会
• [学会発表] Stat3 activation is indispensable for mucosal regeneration but not for Wnt-driven tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Oshima
  • 学会等名: 9th General Assembly and International Conference of Asian Pacific Organization for Cancer Prevention (APOCP)
  • 国際学会
• [学会発表] Stat3 is requires for intestinal regeneration but not for Wnt-driven tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Oshima
  • 学会等名: 37th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory microenvironment induces invasive colon cancer in the TGF-β suppressed epithelia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Nakayama M, Oshima M.
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience “Chronic Inflammation”.
  • 発表場所: 武田薬品研修所（大阪）
  • 年月日: 2017-01-20
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role of Stat3 in intestinal regeneration but not in Wnt-activated tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Oshima, Eri Sakai, Mizuho Nakayama, Masanobu Oshima
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory microenvironment induces invasive colon cancer in the TGF-β suppressed epithelia (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Oshima, Mizuho Nakayama, Masanobu Oshima
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
• [学会発表] Chronic inflammation and Stat3 in intestinal tumorigenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Nakayama M, Oshima M.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会（招待講演）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [図書] Bio Clinica (2017)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子、大島正伸
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [図書] リンパ学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子、越前佳奈恵、中山瑞穂、大島正伸
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本リンパ学会
• [図書] 特集 胃癌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子、越前佳奈恵、中山瑞穂、大島正伸
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 遺伝子変異と微小環境の相互作用による発がん。実験医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子，越前佳奈恵，大島正伸．
  • 総ページ数: 139
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 慢性炎症と発がん (2016)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子、大島正伸
  • 総ページ数: 197
  • 出版者: 最新医学社