p53ネットワークの理解と分子標的候補の探索

• 研究課題/領域番号: 16K07122
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: p53 / がん抑制遺伝子 / TP53

研究成果の概要

p53遺伝子はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異や欠失が検出される遺伝子であり，分子標的として注目されている．p53転写制御ネットワークの全貌を解明するために，新規p53標的遺伝子としてBRMS1L，ARVCFを同定し，その機能を解析した．p21転写誘導やsurvivin転写抑制などのp53経路制御において，BRMS1Lがp53の腫瘍抑制の機能を補強する可能性を示した．またp53変異によりARVCF発現が低下し，その結果，数100遺伝子の選択的スプライシングおよびp53標的分子の選択性を変化させることを明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規p53標的としてBRMS1L，ARVCFを同定した．BRMS1Lは転移抑制遺伝子BRMS1, mSds3とファミリを形成しているが，その差異については不明な点が多かった．本研究で，BRMS1Lがp53経路とつながったことで，p53による腫瘍細胞の浸潤・遊走抑制におけるメカニズムの解明が進むことが期待できる．また，ARVCFの機能について，細胞接着・運動および選択的mRNAスプライシングへの関与が報告されていた．本研究において，ARVCFがp53誘導性細胞死およびp53変異をもつ患者の予後不良・生存率低下に関与していることが示された．ARVCFは新しいがん治療標的になる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] p53-induced ARVCF modulates the splicing landscape and supports the tumor suppressive function of p53 (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, N. Idogawa, M. Tange, S. Ohashi, T. Sasaki, Y. Nakase, H. Tokino, T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 10 ページ: 2202-2211
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1133-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy after progression on nivolumab is essential for responders with genetic alterations of driver gene: Review of two recurrent/metastatic oral squamous cell carcinoma patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogi, K. Kobayashi, J. Nakagaki, T. Okamoto, J. Koike, K. Hirokawa, N. Someya, M. Sakamoto, H. Takada, K. Tokino, T. Sasaki, Y. Hiratsuka, H. Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 102 ページ: 104509-104509
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.104509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis of multiple pancreatic cancers involves multicentric carcinogenesis and intrapancreatic metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y. Matsuda, S. Sasaki, Y. Masugi, Y. Kitago, M. Yagi, H. Abe, Y. Shinoda, M. Tokino, T. Sakamoto, M. Kitagawa, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 2 ページ: 739-748
  • DOI: 10.1111/cas.14268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Effect of Long Noncoding RNA NEAT1 Expression Depends on p53 Mutation Status in Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa, M. Nakase, H. Sasaki, Y. Tokino, T.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 1 ページ: 4368068-4368068
  • DOI: 10.1155/2019/4368068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal angiomyolipoma (AML) harboring a missense mutation of TSC2 with copy-neutral loss of heterozygosity (CN-LOH) (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Hida Tokimasa、Tanaka Toshiaki、Ohira Noriaki、Tange Shoichiro、Sasaki Yasushi、Uhara Hisashi、Masumori Naoya、Tokino Takashi、Natori Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 21 号: 4 ページ: 315-319
  • DOI: 10.1080/15384047.2019.1702406
  • 査読あり
• [雑誌論文] UHRF1 depletion and HDAC inhibition reactivate epigenetically silenced genes in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Kai Masahiro、Yamamoto Eiichiro、Yorozu Akira、Ishiguro Kazuya、Sasaki Hajime、Sudo Gota、Toyota Mutsumi、Hatahira Tomo、Maruyama Reo、Tokino Takashi、Nakase Hiroshi、Sugai Tamotsu、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0668-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic characterization for familial cases with urothelial carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Hirobe M, Adachi Y, Sasaki Y, Tokino T, Masumori N
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J 巻: 8 号: 4 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1007/s13691-019-00381-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR Signaling as a Candidate Therapeutic Target for Cancers Resistant to Carbon Ion Radiotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Darwis, N. D. M. Nachankar, A. Sasaki, Y. Matsui, T. Noda, S. E. Murata, K. Tamaki, T. Ando, K. Okonogi, N. Shiba, S. Irie, D. Kaminuma, T. Kumazawa, T. Anakura, M. Yamashita, S. Hirakawa, T. Kakoti, S. Hirota, Y. Tokino, T. Iwase, A. Ohno, T. Shibata, A. Oike, T. Nakano, T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 18 ページ: 4563-4563
  • DOI: 10.3390/ijms20184563
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A subset of diffuse-type gastric cancer is susceptible to mTOR inhibitors and checkpoint inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H、Kim SK、Koh J、Lee HS、Sasaki Y、Yamashita K、Nishikawaji T、Shimada S、Akiyama Y、Byeon SJ、Bae DH、Okuno K、Nakagawa M、Tanioka T、Inokuchi M、Kawachi H、Tsuchiya K、Kojima K、Tokino Takashi、Eishi Y、Kim YS、Kim WH、Yuasa Y、Tanaka S
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 127-127
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1121-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted next-generation sequencing of 50 cancer-related genes in Japanese patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki Takafumi、Tamura Miyuki、Kobashi Kenta、Omori Akina、Koyama Ryota、Idogawa Masashi、Ogi Kazuhiro、Hiratsuka Hiroyoshi、Tokino Takashi、Sasaki Yasushi
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 40 号: 9 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/1010428318800180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target amplicon exome-sequencing identifies promising diagnosis and prognostic markers involved in RTK-RAS and PI3K-AKT signaling as central oncopathways in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Yasuo、Sasaki Yasushi、Hayano Azusa、Homma Jumpei、Fukai Junya、Iwadate Yasuo、Kajiwara Koji、Ishizawa Shin、Hondoh Hiroaki、Tokino Takashi、Yamanaka Ryuya
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 44 ページ: 27471-27486
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25463
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of miR-200b is associated with cisplatin resistance in bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shindo Tetsuya、Niinuma Takeshi、Nishiyama Naotaka、Shinkai Nobuo、Kitajima Hiroshi、Kai Masahiro、Maruyama Reo、Tokino Takashi、Masumori Naoya、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 36 ページ: 24457-24469
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening for long noncoding RNAs associated with oral squamous cell carcinoma reveals the potentially oncogenic actions of DLEU1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K、Maruyama R、Niinuma T、Kai M、Kitajima H、Toyota M、Hatanaka Y、Igarashi T、Kobayashi J、Ogi K、Dehari H、Miyazaki A、Yorozu A、Yamamoto E、Idogawa M、Sasaki Y、Sugai T、Tokino Takashi、Hiratsuka H、Suzuki H
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 9 号: 8 ページ: 826-826
  • DOI: 10.1038/s41419-018-0893-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOT1L inhibition blocks multiple myeloma cell proliferation by suppressing IRF4-MYC signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Kazuya、Kitajima Hiroshi、Niinuma Takeshi、Ishida Tadao、Maruyama Reo、Ikeda Hiroshi、Hayashi Toshiaki、Sasaki Hajime、Wakasugi Hideki、Nishiyama Koyo、Shindo Tetsuya、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 104 号: 1 ページ: 155-165
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.191262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutational analysis of uterine cervical cancer that survived multiple rounds of radiotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nuryadi E、Sasaki Y、Hagiwara Y、Permata TBM、Sato H、Komatsu S、Yoshimoto Y、Murata K、Ando K、Kubo N、Okonogi N、Takakusagi Y、Adachi A、Iwanaga M、Tsuchida K、Tamaki T、Noda S、Hirota Y、Shibata A、Ohno T、Tokino Takashi、Oike T、Nakano T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 66 ページ: 32642-32652
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of miRNA in chronic hepatitis B is associated with hepatocellular carcinoma risk after nucleos(t)ide analogue treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi H, Takahashi H, Niinuma T, Kitajima H, Oikawa R, Matsumoto N, Takeba Y, Otsubo T, Takagi M, Ariizumi Y, Suzuki M, Okuse C, Iwabuchi S, Nakano M, Akutsu N, Kang JH, Matsui T, Yamada N, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Sasaki Y, Sasaki, Tanaka, Yotsuyanagi, Tsutsumi, Yamamoto, Tokino T , Nakase H, Suzuki H, Itoh F
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 434 ページ: 91-100
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.07.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surface microstructures are associated with mutational intratumoral heterogeneity in colorectal tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada T、Yamamoto E、Yamano HO、Aoki H、Matsushita HO、Yoshikawa K、Takagi R、Harada E、Tanaka Y、Yoshida Y、Eizuka M、Yorozu A、Sudo G、Kitajima H、Niinuma T、Kai M、Sasaki Y、Tokino Takashi、Sugai T、Nakase H、Suzuki H
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 53 号: 12 ページ: 1241-1252
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1481-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted sequencing reveals genetic variants associated with sensitivity of 79 human cancer xenografts to anticancer drugs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Udagawa C, Sasaki Y, Suemizu H, Ohnishi H, Tokino T, Zembutsu H
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 15 ページ: 1339-1359
  • DOI: 10.3892/etm.2017.5533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and characterization of a metastatic suppressor BRMS1L as a target gene of p53. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama R, Tamura M, Nakagaki T, Ohashi T, Idogawa M, Suzuki H, Tokino T, Sasaki Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 12 ページ: 2413-2421
  • DOI: 10.1111/cas.13420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profiling cancer-related gene mutations in oral squamous cell carcinoma from Japanese patients by targeted amplicon sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki T, Tamura M, Kobashi K, Koyama R, Fukushima H, Ohashi T, Idogawa M, Ogi K, Hiratsuka H, Tokino T, Sasaki Y
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 35 ページ: 59113-59122
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fledglings in p53 signaling network. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Idogawa M, Sasaki Y
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 34 ページ: 55768-55769
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of the quality of DNA from various formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissues and the use of this DNA for next-generation sequencing (NGS) with no artifactual mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Einaga N, Yoshida A, Noda H, Suemitsu M, Nakayama Y, Sakurada A, Kawaji Y, Yamaguchi H, Sasaski Y, Tokino T, Esumi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 5 ページ: e0176280-e0176280
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shimomura Y, Nakase H, Suzuki H
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 ページ: 5703-5710
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long non-coding RNA NEAT1 is a transcriptional target of p53 and modulates p53-induced transactivation and tumor-suppressor function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Idogawa, Tomoko Ohashi, Yasushi Sasaki, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino
  • 雑誌名: International Joural of Cancer 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2785-2791
  • DOI: 10.1002/ijc.30689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53 mediates the suppression of cancer cell invasion by inducing LIMA1/EPLIN. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Ohashi, Masashi Idogawa, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 390 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.12.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effect of forced expression of mutated K-RAS gene on gastrointestinal cancer cell lines and the IGF-1R targeting therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Adachi Y, Sasaki Y, Koide H, Motoya M, Nosho K, Takagi H, Yamamoto H, Sasaki S, Tokino T, Carbone DP, Imai K, Shinomura Y
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: VOL. 56 号: 2 ページ: 515-526
  • DOI: 10.1002/mc.22513
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and characterization of the intercellular adhesion molecule-2 gene as a novel p53 target. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura M, Takeda K, Ogi K, Nakagaki T, Koyama R, Idogawa M, Hiratsuka H, Tokino T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: VOL. 7 号: 38 ページ: 61426-61437
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11366
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic characterization of esophageal squamous cell carcinoma: Insights from next-generation sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura M, Koyama R, Nakagaki T, Adachi Y, Tokino T.
  • 雑誌名: WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY 巻: 22 号: 7 ページ: 2284-2293
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i7.2284
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TET1 Depletion Induces Aberrant CpG Methylation in Colorectal Cancer Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Niinuma T, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Sasaki Y, Sugai T, Tokino T, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 12 ページ: e0168281-e0168281
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168281
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasticity of lung cancer stem-like cells is regulated by the transcription factor HOXA5 that is induced by oxidative stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Saijo, Yoshihiko Hirohashi, et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 2;7(31) 号: 31 ページ: 50043-50056
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10571
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A genomic screen for long noncoding RNA genes epigenetically silenced by aberrant DNA methylation in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumegawa K, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, Kitajima H, Tsuyada A, Niinuma T, Kai M, Yamano HO, Sugai T, Tokino T, Shinomura Y, Imai K, Suzuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 26699-26699
  • DOI: 10.1038/srep26699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] p53 downregulates CRKL oncogene through miR-200. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Tamura M, Idogawa M, Sasaki Y
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) annual meeting.
  • 発表場所: New Orleans Convention Center, USA
  • 年月日: 2016-04-19
  • 国際学会
• [備考] 札幌医科大学医学部フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [備考] 札幌医科大学フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [備考] 札幌医科大学 医学部附属フロンティア医学研究所 ゲノム医科学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/