胞巣状軟部肉腫をモデルとした血行性転移機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 田中 美和 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 研究員 (70345883)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ASPL-TFE3 / 融合遺伝子 / 胞巣状軟部肉腫 / 骨軟部腫瘍 / 転移 / 血管新生 / MIT/TFEファミリー / マウスモデル / MiT/TFEファミリー / MiT/TFE family / 染色体転座 / HIF-1a / TFE3 / キメラタンパク / 肉腫 / 癌 / 浸潤・転移 / 動物モデル / 病理学

研究成果の概要

胞巣状軟部肉腫(ASPS)は高転移性の若年者の肉腫である。本研究ではASPSの転移と、原因遺伝子ASPL-TFE3の転写機構の解明を目標とした。マウスの解析から、転移の際には、腫瘍細胞は血管細胞に被われた胞巣構造のまま血中を移動していて、これが宿主免疫からの回避法であると考えられた。この現象はヒトASPSでも観察された。また腫瘍細胞が血管内に侵入する際には、ASPL-TFE3の標的であるGPNMBの発現が不可欠であることも見出した。さらにASPL融合蛋白の造腫瘍能には、MIT/TFEファミリーのTFE3とTFEBで共通し、MITFやTFECには存在しない機能領域が関わっていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

希少がんである胞巣状軟部肉腫は、初診時にしばしば転移が指摘される若年者の肉腫である。マウスモデルの解析によって、転移の際には、肉腫細胞が血管でできた小さなカプセルに包まれた状態で血管内を移動していることが分かった。これは、宿主免疫からの回避法である可能性が考えられた。また、肉腫細胞が血管内に侵入する際には、原因遺伝子ASPL-TFE3(AT3)の標的であるGPNMBの発現が不可欠であることも見出した。さらに、肉腫の発症に必須なAT3の機能領域を絞り込むことができた。今後は、GPNMBが治療標的になり得るかどうかの検証と、AT3の発がん機能を制御するエピゲノム環境の解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] EWS‐FLI1 regulates a transcriptional program in cooperation with Foxq1 in mouse Ewing sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Tanaka M, Tsutsumi S, Aburatani H, Yamazaki Y, Homme M, Kitagawa Y, Nakamura T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 9 ページ: 2907-2918
  • DOI: 10.1111/cas.13710
  • 査読あり
• [雑誌論文] A double-edged sword: The world according to Capicua in cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yoshimoto T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108(12) 号: 12 ページ: 2319-2325
  • DOI: 10.1111/cas.13413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Takuro Nakamura CIC-DUX4 induces small round cell sarcomas distinct from Ewing sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Takazawa Y, Antonescu CR, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2927-2937
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-3351
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modeling alveolar soft part sarcoma unveils novel mechanisms of metastasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Shimizu R, Takazawa Y, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77 号: 4 ページ: 897-904
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined experience of six independent laboratories attempting to create an Ewing sarcoma mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Minas TZ, Surdez D, Tahereh J, Tanak M, Howarth M, Kang HJ, Han J, Han ZY, Sax B, Kream BE, Hong SH, Tirode F, Tuckermann J, Toretsky JA, Kenner L, Kovar H, Lee S, Sweet-Cordero A, Nakamura T, Moriggi R, Delattre O, Uren A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: May 15 号: 21 ページ: 9388-9388
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9388
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胞巣状軟部肉腫の発症におけるエンハンサーリプログラミングの重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、清水六花、寺村易予、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
  • 学会等名: 第２回 日本サルコーマ治療研究学会学術集会
• [学会発表] Epigenetic landscape of alveolar soft part sarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Rikuka Shimizu, Yasuyo Teramura, Mizuki Homme, Yukari Yamazaki, Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第11回 日米癌会議
  • 国際学会
• [学会発表] ダウン症モデルマウスを用いたがんの発症と悪性化機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、芳野聖子、本目みずき、高原智子、中村彩、山崎ゆかり、中村卓郎
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular dissection of ASPSCR1-TFE3, the fusion gene associated with alveolar soft part sarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Rikuka Shimizu, Yasuyo Teramura, Mizuki Homme, Yukari Yamazaki, Kiyotaka Shiba, Koji Ueda, Yohei Miyagi, Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肉腫の発症と転移における融合遺伝子ASPL-TFE3の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、中村卓郎
  • 学会等名: 第２7回 日本がん転移学会 学術総会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨軟部肉腫の発症と転移に関わるエピゲノム改変機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、清水六花、寺村易予、吉本豊毅、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
  • 学会等名: 第107回 日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Fusion genes in sarcoma and mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Takuro Nakamura
  • 学会等名: Anti-cancer treatment Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] miR-214は腫瘍性マクロファージ(TAM)の産生を介して滑膜肉腫を悪性化する (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、中村卓郎
  • 学会等名: 平成27年度 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
  • 発表場所: 大津市
  • 年月日: 2017-02-06
• [学会発表] miR-214 cooperates with SS18-SSX1 in malignant progression of Synovial sarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Yukari Yamazaki, Mizuki Homme, Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第106回 日本病理学会総会
• [学会発表] 滑膜肉腫における腫瘍微小環境に対するマイクロRNAの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、中村卓郎
  • 学会等名: 第50回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] Molecular dissection of ASPSCR1-TFE3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Mizuki Homme, Yukari Yamazaki, Yui Sakaida, Rikuka Shimizu, Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、清水六花、中村卓郎 (2017)
  • 著者名/発表者名: 胞巣状軟部肉腫の原因融合遺伝子ASPL-TFE3の機能解析
  • 学会等名: 金沢大学 がん進展制御研究所・成果発表会
• [学会発表] 骨軟部腫瘍の動物モデル開発と発がん・転移機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美和
  • 学会等名: 第139回 御茶ノ水がん学アカデミア
  • 招待講演
• [学会発表] 融合遺伝子陽性の骨軟部腫瘍モデルマウスの樹立と発がん機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美和
  • 学会等名: 第63回 日本病理学会 秋期特別総会
• [学会発表] 胞巣状軟部肉腫の原因融合遺伝子ASPL-TFE3の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、清水六花、寺村易予、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] 胞巣状軟部肉腫の原因融合遺伝子ASPL-TFE3の転写制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、清水六花、寺村易予、吉本豊毅、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
  • 学会等名: 第1回 日本サルコーマ治療研究学会学術集会
• [学会発表] The molecular function of ASPSCR1-TFE3 in alveolar soft part sarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Takuro Nakamura
  • 学会等名: AACR Special Conference on Advances in Sarcomas: From Basic Science to Clinical Translation
  • 国際学会
• [学会発表] 軟部肉腫におけるペリサイトを介した血管新生・転移機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、清水六花、中村卓郎
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] The molecular mechanism of hematogenous metastasis in alveolar soft part sarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miwa Tanaka, Yukari Yamazaki, Mizuki Homme, Rikuka Shimizu, Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 胞巣状軟部肉腫をモデルとした血行性転移の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、清水六花、中村卓郎
  • 学会等名: 第25回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 鳥取市
  • 年月日: 2016-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] 骨軟部肉腫におけるマイクロRNA発現の特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、中村卓郎
  • 学会等名: 第105回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] ユーイング肉腫とユーイング類縁肉腫の動物モデル開発 ―難治性がんの治療法開発に向けた評価系― (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、本目みずき、清水六花、吉本豊毅、山崎ゆかり、中村卓郎
  • 学会等名: 第19回 癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 招待講演
• [備考] 【プレスリリース】 胞巣状軟部肉腫モデルを用いて新たながんの転移機構を発見
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/4739.html