分子標的薬に対する抵抗性獲得における腫瘍上皮細胞と間質細胞との相互作用の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07139
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 藤下 晃章 愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 主任研究員 (50511870)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 大腸がん / がん微小環境 / 治療抵抗性 / 癌 / 遺伝子 / 薬理学

研究成果の概要

分子標的薬を用いたがん治療が標準となったが、殆どの固形癌で抵抗性を獲得することが問題となっている。本研究では分子標的薬抵抗性を獲得した大腸がんにおいて、がん微小環境が治療標的になる可能性について検討した。mTOR阻害薬抵抗性を獲得した大腸がんは、がん微小環境を構成する間質細胞で活性化したMAPキナーゼ経路を介したサイトカインの上昇が認められた。活性化したがん微小環境をMEK阻害薬で抑制することでmTOR阻害薬抵抗性大腸がんが抑制されたことから、がん微小環境も分子標的薬抵抗性を克服するための鍵となることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

標的分子の変異やフィードバック経路の活性化などがん細胞が分子標的薬に対して抵抗性を獲得する方法は様々であり、これまでがん細胞そのものにおける抵抗性獲得機序が研究の対象とされて来た。がん微小環境もまた抵抗性獲得に密接に関与していることが本研究により明らかにされたことで、がん細胞だけでなくがん微小環境を標的とした分子標的薬抵抗性がんの新たな治療戦略の開発に貢献するものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] TAZ activation by Hippo pathway dysregulation induces cytokine gene expression and promotes mesothelial cell transformation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita A, Sato T, Mukai S, Fujishita T, Mishiro-Sato E, Okuda M, Aoki M, Hasegawa Y, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 11 ページ: 1966-1978
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0417-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global metabolic reprogramming of colorectal cancer occurs at adenoma stage and is induced by MYC (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Yachida S, Sugimoto M, Oshima M, Nakagawa T, Akamoto S, Tabata S, Saitoh K, Kato K, Sato S, Igarashi K, Aizawa Y, Kajino-Sakamoto R, Kojima Y, Fujishita T, Enomoto A, Hirayama A, Ishikawa T, Taketo MM, Kushida Y, Haba R, Okano K, Tomita M, Suzuki Y, Fukuda S, Aoki M, Soga T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 37
  • DOI: 10.1073/pnas.1710366114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor microenvironment confers mTOR inhibitor resistance in invasive intestinal adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishita T, Kojima Y, Kajino-Sakamoto R, Taketo MM, Aoki M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 46 ページ: 6480-6489
  • DOI: 10.1038/onc.2017.242
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸がんのmTOR阻害薬抵抗性獲得にヒスタミンが関与している (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤下 晃章、小島 康 、三城 恵美、曽我 朋義、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸がん形成におけるDio2の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小島 康 、藤下 晃章、三城 恵美、梶野 リエ、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Apc変異マウスの腸管腫瘍形成において腸上皮細胞のMyD88が果たす役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶野 リエ、藤下 晃章、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Roles of EGFR activation in drug resistance of intestinal tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤下 晃章、津田 都子、小島 康、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Combination treatment with erlotinib and trametinib suppresses intestinal adenocarcinoma formation in cis- Apc/Smad4 mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 津田 都子、藤下 晃章、小島 康、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Role of intestinal epithelial MyD88 in intestinal tumorigenesis in Apc mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 梶野 リエ、藤下 晃章、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Tumor microenvironment confers mTOR inhibitor resistance to invasive intestinal adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤下 晃章、梶野 リエ、小島 康、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Role of Deiodinase, lodothyronine, TypeIIin Colon Tumorigenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島 康、今度 ゆり子、藤下 晃章、梶野 リエ、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Elucidation of the relevance of JNK-mTORC1 pathway activation to neuropeptides during intestinal tumorigenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 梶野 リエ、藤下 晃章、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 大腸がんが薬剤抵抗性を獲得する新しいメカニズムの発見
  • URL: https://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/07bunshi_byotai/index.html