大腸癌の分子異常サブタイプ別のmicroRNA解析と次世代診断・標的治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16K07145
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 能正 勝彦 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10597339)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: EZH2 / microRNA / 大腸癌 / microRNA-31 / IL-6 / バイオマーカー / ヒストン / エピゲノム / 分子標的治療

研究成果の概要

我々は大腸癌患者の血液を用いて、その超早期診断を目的としたmolecular classificationに基づいたmicroRNA発現解析を施行。さらに分子標的薬剤の効果予測因子の同定を目指した血中microRNAによる新たな非侵襲的分子診断方法の開発を行った。その結果、大腸癌組織でのmicroRNA-31（miR-31）発現レベルは抗EGFR抗体薬の感受性予測に有用であると考えられた。また大腸癌のmiR-31の発現制御としてポリコーム蛋白のEZH2は重要な働きをしていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、我々は大腸癌においてEZH2がmiR-31の発現を制御することを世界で初めて明らかにした。癌の発育進展に関わるmicroRNAを制御するポリコームタンパク阻害剤やHDAC阻害剤、DNA 脱メチル化酵素などを同定することは新たな治療方法を開発できる可能性があるため、今後も本研究をさらに発展させたいと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] MicroRNA-31 reflects IL-6 expression in cancer tissue and is related with poor prognosis in bile duct cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishigami Keisuke、Nosho Katsuhiko、Koide Hideyuki、Kanno Shinichi、Mitsuhashi Kei、Igarashi Hisayoshi、Shitani Masahiro、Motoya Masayo、Kimura Yasutoshi、Hasegawa Tadashi、Kaneto Hiroyuki、Takemasa Ichiro、Suzuki Hiromu、Nakase Hiroshi
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 39 号: 9 ページ: 1127-1134
  • DOI: 10.1093/carcin/bgy075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 号: 4 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic mechanisms of immune evasion in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Grasso CS, Giannakis M, Wells DK, Hamada T, Mu XJ, Quist M, Nowak JA, Nishihara R, Qian ZR, Inamura K, Morikawa T, Nosho K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 730-749
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-17-1327
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] EZH2 expression is a prognostic biomarker in patients with colorectal cancer treated with anti-EGFR therapeutics (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto I, Nosho K, et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 11 ページ: 17810-17818
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-196b is an independent prognostic biomarker in patients with pancreatic cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanno S, Nosho K, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 4 ページ: 425-431
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationship between EZH2 expression and microRNA-31 in colorectal cancer and the role in evolution of the serrated pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurihara H, Maruyama R, Ishiguro K, Kanno S, Yamamoto I, Ishigami K, Mitsuhashi K, Igarashi H, Ito M, Tanuma T, Sukawa Y, Okita K, Hasegawa T, Imai K, Yamamoto H, Shinomura Y, Nosho K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 11 ページ: 12704-12717
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The relation with tumor EZH2 expression and survival in colorectal cancer patients treated with anti-EGFR therapeutics (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Nosho、Itaru Yamamoto、Hisayoshi Igarashi、Shinichi Kanno、Kei Mitsuhashi、Keisuke Ishigami、Hiroyoshi Kurihara、Hiroshi Nakase
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌におけるバイオマーカーおよび治療標的としての幹細胞関連転写因子PRDM14の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐央祥、能正勝彦、仲瀬裕志
  • 学会等名: JDDW2018
• [学会発表] 消化器癌のmicroRNA・エピゲノム異常の解明と発癌におけるmicrobiotaの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 能正勝彦
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Serrated pathwayから発生する大腸癌の分子異常を利用した分子診断・個別化治療の可能性と腸内細菌の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 能正勝彦
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会イブニングセミナー 7
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌におけるEZH2発現とエピゲノム異常との関連の検討と抗EGFR抗体薬の効果予測バイオマーカーとしての可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 能正 勝彦
  • 学会等名: 第13回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2017-02-17
• [学会発表] 高齢者大腸癌の臨床・分子生物学的特徴を利用した癌予防の治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 能正 勝彦
  • 学会等名: 第92回北海道腸疾患研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌におけるポリコーム蛋白EZH2発現と分子異常・生命予後との関連とmicroRNA-31の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 能正 勝彦
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-09-15