上皮間葉移行状態に基づいたKRAS変異肺がんに対する治療開発

• 研究課題/領域番号: 16K07164
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所) (2017-2018); 金沢大学 (2016)
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: KRAS / EMT / feedback / MEK / SHP2 / FGFR1 / 肺がん / 上皮間葉移行 / 腫瘍不均一性 / フィードバック / 癌 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

KRASの下流タンパクであるMEKの阻害薬は、上流の受容体を活性化するため治療効果を発揮できない。KRAS変異肺がんを上皮間葉移行状態（EMT）に基づき2種類に分類し、活性化される受容体が、上皮系の性質を示す腫瘍ではERBB3、間葉系の性質を示す腫瘍ではFGFR1であることを明らかにした。それぞれの受容体に対する阻害薬とMEK阻害薬の併用について検討し、マウスゼノグラフトモデルおよび患者検体由来ゼノグラフトモデルにおいて有効性を示した。さらにEMTの状態に関わらずMEK阻害薬と併用効果を示す治療標的を探索し、受容体とKRASの間に位置するアダプタータンパクであるSHP2を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題を通し、KRAS変異肺がんが上皮間葉移行状態により2種類に分類されることを初めて示した。さらに、それぞれのKRAS変異肺がんに優位に発現している受容体をMEKとともに阻害することにより、KRAS変異肺がんを治療できる可能性を示した。MEK阻害薬単剤では治療効果が不十分であることがこれまでの臨床試験の結果明らかとなっており、本研究は今後の臨床開発の方向性を示すとともに、KRAS変異肺がんに対し個別化医療を行える可能性を示している。本研究の成果は米国癌学会雑誌（Cancer Discovery）に掲載された。

研究成果

• [国際共同研究] Monash University(オーストラリア)
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Virginia Common Wealth University/Novartis Inst for Biomedical Res(米国)
• [国際共同研究] virginia commonwealth university/Michigan University(米国)
• [雑誌論文] ADAM17 selectively activates the IL‐6 trans‐signaling/ERK MAPK axis in KRAS‐addicted lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Liang Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DM, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S, Jenkins BJ
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 11 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.201809976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target (2018)
  • 著者名/発表者名: Song KA, Hosono Y, Turner C, Jacob S, Lochmann TL, Murakami Y, Patel NU, Ham J, Hu B, Powell KM, Coon CM, Windle B, Oya Y, Koblinski JE, Harada H, Leverson JD, Souers AJ, Hata AN, Boikos SA, Yatabe Y, Ebi H, Faber AC
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 22 ページ: 5658-5672
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0304
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: Molecular Testing for Colorectal Cancer Treatment, Third Edition (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Kentaro、Taniguchi Hiroya、Yoshino Takayuki、Akagi Kiwamu、Ishida Hideyuki、Ebi Hiromichi、Nakatani Kaname、Muro Kei、Yatabe Yasushi、Yamaguchi Kensei、Tsuchihara Katsuya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 6 ページ: 2074-2079
  • DOI: 10.1111/cas.13617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct dependencies on receptor tyrosine kinases in the regulation of MAPK signaling between BRAF V600E and non-V600E mutant lung cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani Hiroshi、Adachi Yuta、Kitai Hidenori、Tomida Shuta、Bando Hideaki、Faber Anthony C.、Yoshino Takayuki、Voon Dominic C.、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 13 ページ: 1775-1787
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0035-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAS/MAPK系に対する治療開発と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 2530-2534
• [雑誌論文] KRAS遺伝子変異肺がんに対する分子標的治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 983-988
  • NAID: 40021632024
• [雑誌論文] Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: a JSMO?ESMO initiative endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino T、Arnold D、Taniguchi H、Pentheroudakis G、Yamazaki K、Xu R -H、Kim T W、Ismail F、Tan I B、Yeh K -H、Grothey A、Zhang S、Ahn J B、Mastura M Y、Chong D、Chen L -T、Kopetz S、Eguchi-Nakajima T、Ebi H、Ohtsu A、Cervantes A、Muro K、Tabernero J、Minami H、Ciardiello F、Douillard J -Y
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 29 号: 1 ページ: 44-70
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx738
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Antagonizes Response to Targeted Therapies in Lung Cancer by Suppressing BIM (2017)
  • 著者名/発表者名: Song Kyung-A、Ebi Hiromichi、et al. (30人中28番目）
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 1 ページ: 197-208
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1577
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Resistance mediated by alternative receptor tyrosine kinases in FGFR1-amplified lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yuta、Watanabe Kazuyoshi、Kita Kenji、Kitai Hidenori、Kotani Hiroshi、Sato Yuki、Inase Naohiko、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 11 ページ: 1063-1072
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx091
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key roles of EMT for adaptive resistance to MEK inhibitor in KRAS mutant lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitai Hidenori、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Small GTPases 巻: 8 号: 3 ページ: 172-176
  • DOI: 10.1080/21541248.2016.1210369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial-to-mesenchymal transition defines feedback activation of receptor tyrosine kinase signaling induced by MEK inhibition in KRAS mutant lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitai H, Ebi H, Tomida S, Floros KV, Kotani H, Adachi Y, Oizumi S, Nishimura M, Faber AC, Yano S. (Corrensponding Author)
  • 雑誌名: Cancer Discoverty 巻: 6 ページ: 754-69
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi S, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(4) 号: 4 ページ: 3847-3856
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6758
  • NAID: 120005830568
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recurrence of renal cell carcinoma diagnosed using contralateral adrenal biopsy with endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Takeuchi S, Yaegashi H, Kotani H, Kitai H, Nanjo S, Ebi H, Yamashita K, Mouri H, Ohtsubo K, Ikeda H, Yano S
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 4 ページ: 537-540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-active receptor tyrosine kinases mitigate the effect of FGFR inhibitors in FGFR1-amplified lung cancers with low FGFR1 protein expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi, Hiroshi Kotani, Hidenori Kitai, Shigeki Nanjo, Kenji Kita, Seiji Yano, Akishi Ooi, Tiffany Huynh, Mari Mino-Kenudson, and Anthony C. Faber
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 号: 27 ページ: 3587-97
  • DOI: 10.1038/onc.2015.426
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 4.Overcome Resistance by Regulating Feedback Signaling Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: 名古屋国際癌治療シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MEK阻害薬に対する耐性機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 日本肺癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 2.Intrinsic and acquired resistance to tumors aberrant MAPK signaling、 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 3.Combination Therapies Targeting KRAS Mutant Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MAPK変異腫瘍における分子標的治療薬耐性の解明と新規治療開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐 寛倫
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] BRAF変異腫瘍におけるシグナル伝達系の違いを利用した新規治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫、小谷浩、足立雄太、矢野聖二
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 上皮間葉移行に基づいたKRAS変異肺癌に対するMEK阻害薬の新規治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北井秀典, 衣斐寛倫, 小谷浩, 足立雄太, 冨田秀太, 大泉聡史, 西村正治, 矢野聖二
  • 学会等名: 日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] EMT defines feedback activation of RTK signaling included by MEK inhibition in KRAS mutant lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Feedback mechanism as a cause of resistance and therapeutic targets in molecular targeted therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] Targeting RAS/RAF mutant cancers: Regulation of MAPK signaling is the key (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-07-28
• [図書] 分子呼吸器病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 腫瘍内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床消化器内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫、矢野聖二
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本メディカルセンター