| 研究課題/領域番号 |
16K07172
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腫瘍治療学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
土井 知子 京都大学, 理学研究科, 准教授 (00397580)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | ペプチドGPCR / シグナル伝搬 / 受容体薬理学 / GPCR / ペプチドホルモン / 3量体Gタンパク質 / エンドセリン / 分子標的治療 / 血管内皮細胞 |
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| 研究成果の概要 |
血管収縮を調節するエンドセリンホルモン受容体ETBの熱安定化変異体を確立したことで、内在性アゴニストET-1 結合型ならびに阻害薬Bosentan結合型ETBの結晶構造が得られた。これら構造と生化学的、薬理学的解析から、ET-1のC末5残基はETBの膜貫通領域に深く結合し、高い親和性と活性化能に寄与していること、一方、ヘリカル領域のY13, F14との相互作用はETBの完全活性化に必須であることが明らかとなった。また、膜貫通領域の水素結合ネットワーク構造はアゴニスト結合に伴って変化し、それらの特異的な相互作用はETBの完全活性化に必須であることが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ETB経路は、その血管弛緩作用から抗がん剤の効果を高め副作用を低減させる作用が、がん治療において期待されている。しかしながら未だにETB作用薬の非ペプチド性アゴニストが開発されていない。我々の研究が明らかにしたET-1結合型や阻害薬Bosentan結合型ETB構造を利用してリガンド認識、活性化機構を検証することは、独自のより選択的なETB作動薬の開発を加速して、がん治療法の進歩に寄与できると考えられる。
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