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化学療法・放射線治療を促進するエンドセリンB型受容体アゴニストの創薬展開

研究課題

研究課題/領域番号 16K07172
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 腫瘍治療学
研究機関京都大学

研究代表者

土井 知子  京都大学, 理学研究科, 准教授 (00397580)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードペプチドGPCR / シグナル伝搬 / 受容体薬理学 / GPCR / ペプチドホルモン / 3量体Gタンパク質 / エンドセリン / 分子標的治療 / 血管内皮細胞
研究成果の概要

血管収縮を調節するエンドセリンホルモン受容体ETBの熱安定化変異体を確立したことで、内在性アゴニストET-1 結合型ならびに阻害薬Bosentan結合型ETBの結晶構造が得られた。これら構造と生化学的、薬理学的解析から、ET-1のC末5残基はETBの膜貫通領域に深く結合し、高い親和性と活性化能に寄与していること、一方、ヘリカル領域のY13, F14との相互作用はETBの完全活性化に必須であることが明らかとなった。また、膜貫通領域の水素結合ネットワーク構造はアゴニスト結合に伴って変化し、それらの特異的な相互作用はETBの完全活性化に必須であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ETB経路は、その血管弛緩作用から抗がん剤の効果を高め副作用を低減させる作用が、がん治療において期待されている。しかしながら未だにETB作用薬の非ペプチド性アゴニストが開発されていない。我々の研究が明らかにしたET-1結合型や阻害薬Bosentan結合型ETB構造を利用してリガンド認識、活性化機構を検証することは、独自のより選択的なETB作動薬の開発を加速して、がん治療法の進歩に寄与できると考えられる。

報告書

(5件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2020 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Characterization of critical residues in the extracellular and transmembrane domains of the endothelin type-B receptor for propagation of the endothelin-1 signal2020

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Doi, Kohei Kikuta, and Kazutoshi Tani
    • 雑誌名

      Biochemistry

      巻: - 号: 18 ページ: 1718-1727

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.0c00158

    • NAID

      120006885414

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] X-ray structures of endothelin ETB receptor bound to clinical antagonist bosentan and its analog2017

    • 著者名/発表者名
      Shihoya Wataru、Nishizawa Tomohiro、Yamashita Keitaro、Inoue Asuka、Hirata Kunio、Kadji Francois Marie Ngako、Okuta Akiko、Tani Kazutoshi、Aoki Junken、Fujiyoshi Yoshinori、Doi Tomoko、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature Structural & Molecular Biology

      巻: 24 号: 9 ページ: 758-764

    • DOI

      10.1038/nsmb.3450

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] エンドセリン受容体の初期活性化機構2017

    • 著者名/発表者名
      土井知子、谷一寿
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 262 ページ: 812-813

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Thermostabilization of the human endothelin type-B receptor2016

    • 著者名/発表者名
      Akiko Okuta, Kazutoshi Tani, Shoko Nishimura, Yoshinori Fujiyoshi, and Tomoko Doi*
    • 雑誌名

      Journal of Molecular Biology

      巻: in press 号: 11 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1016/j.jmb.2016.03.024

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Activation mechanism of endothelin ETB receptor by endothelin-1.2016

    • 著者名/発表者名
      W. Shihoya, T. Nishizawa, A. Okuta, K. Tani, N. Dohmae, Y. Fujiyoshi, O. Nureki and T. Doi
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 537 号: 7620 ページ: 363-368

    • DOI

      10.1038/nature19319

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Endothelin Receptor-Ligand binding and conformational changes2018

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Doi
    • 学会等名
      International GPCR Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] エンドセリン受容体のリガンド認識機構の研究2017

    • 著者名/発表者名
      土井知子
    • 学会等名
      薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城)
    • 年月日
      2017-03-24
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Human Mutations in Endothelin A Receptor Provide an Insight into Structural rearrangement in GPCR2017

    • 著者名/発表者名
      Y. Kurihara, T.Doi,C.T. Gordon, J. Amiel, H. Kurihara
    • 学会等名
      Molecular Pharmacology Gordon Research Conference
    • 発表場所
      Renaissance Tuscany II Ciocco Lucca (Barga), Italy
    • 年月日
      2017-03-12
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] エンドセリン受容体の構造と機能2017

    • 著者名/発表者名
      土井知子
    • 学会等名
      第2回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会6月2-3日 さっぽろ芸文館
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] エンドセリン-1によるエンドセリンB受容体の活性化機構2016

    • 著者名/発表者名
      西澤知宏, 志甫谷渉, 奥田明子, 谷一寿, 藤吉好則, 濡木理 , 土井知子
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] GPCR エンドセリン A 受容体変異マウスによるヒト希少疾患の病態解明と予後の推測2016

    • 著者名/発表者名
      栗原由紀子、北沢太郎、小谷理紗、Christopher T. Gordon、河村悠美子、益田将、土井 知子、Jeanne Amiel、栗原裕基
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] エンドセリン受容体B型によるエンドセリン認識の構造基盤2016

    • 著者名/発表者名
      志甫谷渉、西澤知宏、奥田明子、谷一寿、藤吉好則、濡木理、土井知子
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 結晶構造から明らかになった、エンドセリン-1 によるエンドセリン受容体 B 型の活性化機構2016

    • 著者名/発表者名
      志甫谷渉、西澤知宏、奥田明子、谷一寿、藤吉好則、濡木理、土井知子
    • 学会等名
      第54回生物物理学会年会
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城)
    • 年月日
      2016-11-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 臨床薬ボセンタンの結合したエンドセリン受容体B型の結晶構造2016

    • 著者名/発表者名
      志甫谷渉、西澤知宏、奥田明子、谷一寿、藤吉好則、濡木理、土井知子
    • 学会等名
      第11回日本ケミカルバイオロジー学会
    • 発表場所
      京都テルサホール(京都)
    • 年月日
      2016-06-15
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-02-19  

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